Claudia Langenegger : Madame Trkola, pourquoi menez-vous des recherches dans le domaine du VIH ?

Alexandra Trkola : Je suis tombée par hasard sur ce sujet lors de ma thèse à Vienne au début des années 1990. Mon professeur menait des recherches sur les bioréacteurs pour les cellules productrices d’anticorps. C’est dans ce contexte qu’est né un projet de recherche sur les anticorps efficaces contre les virus du VIH. Depuis, je suis restée fidèle à ce sujet.

Votre carrière vous a conduite à l’Aaron Diamond AIDS Research Center à New York. Quels étaient les axes de recherche principaux ?

À l’époque, l’Aaron Diamond était au cœur de deux grandes découvertes. Le directeur David Ho venait d’initier un bond en avant dans le traitement du VIH avec les nouveaux inhibiteurs de protéase et la trithérapie. Parallèlement, le corécepteur du VIH, le CCR5, a été découvert dans notre institut. J’ai participé à ces recherches et j’ai pu montrer comment le VIH interagit avec les CD4 et le corécepteur. J’ai essentiellement étudié comment le VIH pénètre dans les cellules hôtes et comment on peut bloquer cette pénétration.

En 2000, vous êtes revenu en Europe, à l’Université de Zurich. Qu’est-ce qui vous a attiré dans cette ville au bord de la Limmat ?

L’Université de Zurich et l’Hôpital universitaire de Zurich m’intéressaient parce qu’ils abritent le plus grand site de l’étude suisse de cohorte VIH (SHCS). La base de données de la SHCS et les échantillons des participants, collectés depuis 1988, constituent un trésor inestimable pour la recherche. Je travaille encore aujourd’hui en étroite collaboration avec la SHCS et je suis extrêmement reconnaissant envers toutes les personnes séropositives, les médecins et les collaborateurs de l’étude qui ont soutenu la SHCS pendant des décennies.

Qu’est-ce qui vous attire dans la recherche sur les virus ? 

Les virus ne vivent pas, et pourtant on a l’impression qu’ils vivent. Les virus VIH forment des réservoirs inactifs dans les cellules de l’organisme. Lorsque les cellules sont stimulées, les virus VIH commencent à se reproduire. Il est fascinant de voir à quel point ces virus sont intelligents. Le VIH-1 se propage souvent de manière inaperçue pendant de longues années chez son hôte. En effet, il dépend de la longévité de l’hôte, car le virus a un mode de transmission extrêmement inefficace – uniquement par contact étroit avec le sang et les fluides corporels.

Vous menez des recherches sur les anticorps. Comment agissent-ils ?

En cas d’infection, notre corps produit des anticorps spécifiques qui empêchent la propagation des virus dans l’organisme. Une fois liés au virus, celui-ci ne peut plus infecter les cellules et notre corps peut, à l’aide des anticorps, éliminer les virus de l’organisme. Tous les vaccins contre les virus agissent par le biais d’anticorps dits neutralisants : ils neutralisent l’intrus et l’empêchent d’infecter les cellules.

Comment se déroule la formation d’anticorps lors d’une infection par le VIH ?

Après une infection, des anticorps se forment immédiatement. Au bout de trois à six mois environ, la plupart des personnes développent des anticorps neutralisants spécifiques au virus en question. Ils se lient à la protéine d’enveloppe du virus VIH et bloquent son entrée dans la cellule hôte. Bien qu’ils perturbent le virus, celui-ci développe des résistances et continue de se multiplier. Des anticorps se forment alors à nouveau, ainsi que de nouvelles résistances – le processus se répète. Le VIH est certes affaibli, mais il reste le vainqueur.

Les anticorps à large spectre de neutralisation jouent un rôle central dans vos recherches. Comment fonctionnent-ils ?

Les anticorps à large spectre de neutralisation (bnAbs) peuvent inhiber de nombreuses variantes différentes du VIH-1. Il existe toute une série de ces bnAbs, qui reconnaissent différentes régions de la protéine d’enveloppe du VIH-1. On espère qu’à l’avenir, un vaccin permettra de provoquer la production d’un cocktail de bnAbs chez les personnes vaccinées. Cette combinaison de bnAbs à large spectre est nécessaire pour obtenir un vaccin efficace, car le VIH-1 est très variable. Lors d’un criblage à grande échelle des biobanques de l’étude suisse de cohorte VIH (SHCS) et de l’étude zurichoise sur les infections primaires par le VIH (ZPHI), nous avons identifié, dans certains dons de sang, des personnes ayant développé plusieurs bnAbs. C’est très prometteur ; nous espérons que l’étude de ces anticorps nous permettra de découvrir comment fabriquer des vaccins capables d’induire eux aussi plusieurs bnAbs.

Comment peut-on utiliser ces anticorps à large spectre de neutralisation ?

Différents domaines d’application sont à l’étude : dans la prévention, lorsque d’autres traitements échouent, à des fins curatives ou comme base pour des vaccins. Des bnAbs ont déjà été administrés à des personnes séropositives sous TAR (traitement antirétroviral) dans le cadre de nombreuses études cliniques. L’efficacité des bnAbs dépend de la sensibilité du virus des personnes traitées à ces anticorps. Les bnAbs ne remplacent toutefois pas les médicaments antirétroviraux actuels, car ils sont trop peu puissants pour cela. Leur utilisation est donc principalement testée dans des contextes spécifiques, tels que la prévention ou les thérapies combinées visant à guérir le VIH.

Serait-il donc possible de développer un vaccin comme traitement pour les personnes séropositives ?

Oui, on réfléchit aujourd’hui de plus en plus à la mise au point d’un vaccin thérapeutique. Dans l’idéal, les défenses immunitaires mobilisées par la vaccination pourraient attaquer le réservoir du VIH et soutenir les médicaments : les anticorps apporteraient une composante immunitaire supplémentaire. Cela est particulièrement pertinent et souhaitable en cas de problèmes d’observance. L’ajout d’anticorps permettrait ainsi de réduire les résistances au traitement antirétroviral. C’est une approche qui va sans doute prendre de plus en plus d’importance.

Les anticorps à large spectre peuvent-ils également être utilisés pour la guérison ?

L’objectif est de progresser vers la guérison grâce à l’administration d’anticorps à large spectre, à un vaccin et à une stimulation immunitaire. Certaines personnes n’ont pas connu de rebond pendant un an ou plus après un traitement par des bnAbs en association avec d’autres composants ; le VIH-1 n’est pas réapparu pendant cette période. Mais tout cela est difficile : même si l’on reste sans virus pendant plus longtemps, on ne sait pas si les virus ont définitivement disparu pour longtemps. Il faut continuer à effectuer des tests de dépistage du VIH-1 pour vérifier que le virus n’est pas réapparu.

Pourquoi le développement d’un vaccin contre le VIH est-il si difficile ? Pour la Covid, cela n’a même pas pris un an.

Dans le cas du VIH, le vaccin doit impérativement assurer une protection complète, c’est-à-dire induire une immunité stérilisante : il doit empêcher totalement l’infection. Pour le SARS-CoV-2, une réponse immunitaire réduite, qui protégeait contre les formes graves de la maladie et réduisait le taux de contagion, suffisait. Une réponse vaccinale similaire à celle observée pour le SARS-CoV-2 serait un échec vaccinal dans le cas du VIH. Le VIH-1 s’intègre de manière permanente dans la cellule hôte ; un vaccin doit donc être capable de faire deux choses : neutraliser les virus et éliminer les lymphocytes T infectés.

Quand y parviendrons-nous ?

On ne peut malheureusement pas le dire avec précision. On espère que ce sera dans cinq à dix ans. Mais c’est ce qu’on disait déjà il y a 30 ans. Nous avons fait d’énormes progrès depuis, mais la complexité du développement d’un vaccin contre le VIH demeure. Jusqu’à présent, le VIH a toujours eu une longueur d’avance. Mais nous restons optimistes.

Merci beaucoup pour cette interview.