Und wie hat man sich gefreut, dass die CROI wieder mal in Chicago stattfinden würde. Doch die Corona-Viren halten uns weiter im Schach, deshalb gab es eine weitere Sofakonferenz. Wissenschaftlich war auch diese Konferenz sehr ergiebig, und von besonderem Interesse war die vielen Beiträge zur Covid-19-Pandemie. Was fehlt, ist der Austausch mit Kollegen und Wissenschaftern am Kongress selber. Hoffen wir, dass es im nächsten Jahr wieder klappt mit einer richtigen Konferenz!

Therapie und PrEP mit Langzeitwirkung
Wir stehen vor grossen Veränderungen der HIV-Therapie. Die gespritzten Substanzen Cabotegravir und Rilpivirine mit Langzeitwirkung sind durch FDA und EMA bereits zugelassen; die Schweiz dürfte bald folgen. Die erste HIV-Therapie, welche ohne tägliche Pillen funktioniert, steht damit vor der Tür. Hans Jäger aus München präsentierte die 96-Wochen Daten aus der ATLAS-2M-Studie. Beide Patientengruppen waren ähnlich erfolgreich: Die Dosierung alle vier Wochen funktionierte nach zwei Jahren bei 90.2% der Patienten; die Dosierung alle 8 Wochen funktionierte bei 91% der Teilnehmer. In der ersten Gruppe gab es zwei Fälle von virologischem Versagen, in der zweiten Gruppe bei der Dosierung im 8-Wochen Intervall waren es neun. Mit einer Ausnahme konnten alle Patienten mit virologischem Versagen umgestellt werden¹.

Was interessiert, sind die Unterschiede zwischen den zwei Dosierungsschemen: Die ATLAS-2M Resultate geben Hinweise darauf. Zwei weitere Studien²,³ liefern die Antwort: Das Einmonatsintervall hat den grösseren Sicherheitspuffer. Wer die Substanz bloss alle zwei Monate spritzt, muss sich sehr genau an das Schema halten. Dessen wird man sich beim Umstellen bewusst sein müssen.

Gespritztes Cabotegravir solo wird auch als PrEP untersucht⁴. Hier zeigte die CROI sehr spannende Daten aus der HPTN 083 PrEP Studie mit 4566 Teilnehmern⁵. Diese vergleicht gespritztes Cabotegravir als PrEP mit oral verabreichtem Truvada. In der Endanalyse schneidet die gespritzte Darreichung klar besser ab: Im Cabotegravir-Arm gab es zwölf Ansteckungen, im Truvada-Arm aber 39 – das ist mehr als das Dreifache. Es lohnt sich dabei, diese Daten genau anzuschauen. Da sind einmal die zu spät entdeckten, vor Studienbeginn bereits infizierten – insgesamt vier Personen. Eine weitere Gruppe von 5 Personen wurde erst längere Zeit nach der Absetzung des gespritzten Cabotegravir HIV-positiv. Zwei hatten bloss wenige Cabotegravir Pillen genommen und dann die Studie verlassen, eine weitere Person wurde 31 Wochen nach der letzten Cabotegravir Spritze HIV-positiv. Nochmals zwei Personen wechselten den Studienarm, weil sie starke Reaktionen an der Einstichstelle hatten. Erfreulich ist aber, dass niemand Resistenzen gegen Cabotegravir entwickelte. In einer dritten Gruppe waren drei Leute, welche sich während der Einleitungsphase mit oral verabreichtem Cabotegravir infizierten. Ein Studienteilnehmer hatte die Pillen schlicht vergessen, die zwei anderen hatten aber eigentlich genügend aktive Substanz im Körper, als sie sich ansteckten. Möglich ist, dass die beiden am Anfang die Pillen vergassen oder zuwenig oft dosierten. Möglich ist auch, dass die Einleitungsphase sicherer wäre, wenn man zwei Substanzen verabreichen würde.

Es bleibt eine vierte Gruppe von Leuten, welche sich mit HIV infizierten, obwohl sie sicherlich genügend gute Cabotegravirspiegel hatten. Zwei Personen haben sich nach der zweiten Cabotegravirspritze angesteckt. Bei beiden machte der Medikamentenspiegel einen Absacker nach der ersten Injektion. Daraus folgt, dass es bei einzelnen Personen länger dauert, bis der zum Schutz nötige Medikamentenspiegel in allen rektalen, vaginalen und Penisgeweben erreicht ist. Der dritte Fall war noch erstaunlicher – diese Person erwies sich nach 72 Wochen in der Studie als HIV-positiv, bei der Arztvisite für die zehnte Spritze. Bei dieser Person erwiesen sich die Medikamentenspiegel als eigentlich ausreichend – ist das eventuell ein Hinweis, dass bei einigen Leuten diese Spiegel nicht genügen? Im letzten Fall waren die Anzeichen einer HIV-Infektion so widersprüchlich, dass sich der betroffene Patient erst weigerte, die Diagnose ernst zu nehmen. Die Viruslast war derart tief, dass er keine Therapie nehmen wollte. Nach einigem Hin und Her verliess er die Studie, die Viruslast stieg auf 1‘000 Kopien und eine Therapie wurde schliesslich erfolgreich eingeleitet.

Raphael Landovitz sagte, dass das Auftreten von Infektionen bei vier Studienteilnehmern trotz ausreichender Cabotegravir-Konzentrationen besorgniserregend sei und dass weitere Untersuchungen im Gange seien. Dies ist vor allem deshalb wichtig, weil die orale Einnahme von Cabotegravir-Tabletten in der Open-Label-Erweiterung von HPTN 083 nicht obligatorisch sein sollte.

Der Nachweis, dass injiziertes Cabotegravir die Erkennung von HIV-Infektionen verzögern könnte, sei ebenfalls bedenklich. Die Open-Label-Erweiterung würde sowohl regelmässige Viruslast- als auch Antikörpertests zum Screening auf HIV-Infektionen verwenden. Die Entwicklung von Cabotegravir-Resistenzmutationen bei hohen Virus- und Medikamentenspiegeln zeige, dass es wichtig sei, HIV-Infektionen zu erkennen und so früh wie möglich mit ART zu beginnen.

Andererseits waren bei Personen mit niedrigen Cabotegravir-Spiegeln in der „Long Tail“-Phase nach der Injektion keine Resistenzen aufgetreten, auch nicht bei dem Teilnehmer, der eine sehr hohe Viruslast entwickelte. Dies könnte darauf hinweisen, dass es sicher ist, die injizierbare PrEP abzusetzen, ohne den „Schwanz“ mit oraler PrEP zu überdecken. Bevor man dies aber empfehlen kann, brauchen wir mehr Daten.

Es gibt einige weitere Medikamente mit Langzeitwirkung in Entwicklung. Bereits zugelassen ist der Vaginalring mit Dapivirine, welcher Frauen einen Monat Schutz bietet. Die Substanz Lenacapavir wird in Studien mit einer Abgabe alle 6 Monate untersucht, während Islatravir entweder als Monatspille oder als Implantat ein ganzes Jahr wirken könnte. Für die Prävention reicht wohl eine Einzelsubstanz; für die Therapie hingegen braucht es zwei oder drei davon. Eine interessante Paneldiskussion erörterte verschiedene Aspekte der Langzeittherapien.

Hyman Scott findet es wichtig, dass er seinen Patienten langwirksame Produkte als Option anbieten kann. Er meint, damit jenen zu dienen, die Probleme mit der täglichen Einnahme haben. François Venter meint hingegen, dass Menschen, die Schwierigkeiten mit der täglichen Einnahme von Medikamenten haben, wahrscheinlich auch nicht zuverlässig alle vier oder acht Wochen einen Termin wahrnehmen können. Injizierbare antiretrovirale Medikamente seien damit keine „Ahdärenz-Wunderwaffe“. Er werde diese Option zumindest am Anfang seinen sehr adhärenten Patienten vorbehalten.

Scott erwiderte, dass er sich zwei Patientengruppen vorstellt, die langwirksame Produkte wünschten. Einmal die gut organisierten, sehr adhärenten Leute, welche diese Option bevorzugen.

Dann aber auch jene Menschen, welche Probleme mit der täglichen Adhärenz haben. Er wollte Venters Besorgnis über die Fähigkeit dieser Patienten, regelmässig Termine wahrzunehmen nicht teilen. „Viele meiner Patienten halten ihre Termine bei mir ein, haben aber Mühe mit den täglichen Pillen. Interessanterweise hat keiner der Panelisten Aspekte der Lebensqualität oder der Diskretion und Stigmatisierung angesprochen – ein Patient hätte diesem Panel gut getan.

Hepatitis B Co-Infektion
Mit HIV und Hepatitis B koinfizierte Menschen neigen trotz antiretroviraler Therapie zu Leberkrebs. Sie sollten deshalb regelmässig überwacht werden. Die antiretrovirale Therapie reduziert zwar das Risiko, eliminiert es aber nicht ganz. Nina Kim und Kollegen evaluierten Risikofaktoren innerhalb der nordamerikanischen Kohorten-Kollaboration NA-ACCORD⁶.

Heilung
An der AIDS 2020 erregten Berichte über eine mögliche Heilung grosses Aufsehen, wir berichteten⁷. Nur wenige Monate später hat der Mann wieder eine nachweisbare Viruslast. Die Untersuchungen laufen noch, es ist nicht klar, ob er einen viralen Rückfall oder eine Reinfektion erlebt. Der Mann wäre der erste Mensch gewesen, der eine Heilung ohne Stammzellentransplantation erreicht⁸.

Impfstoffe für HIV und Covid-19
Die Eröffnungsvorträge widmeten sich sowohl HIV wie auch Covid-19 aus der Perspektive der Betroffenen und der Wissenschaft. Die globalen Aktivisten Fatima Hassan und Gregg Gonsalves legten den Fokus auf den globalen Zugang zu COVID-19-Impfstoffen. Dieser Vortrag ist online verfügbar.

Die beiden zogen Parallelen zu frühen Kampagnen, welche den Zugang zu ART über Länder mit hohem Einkommen hinaus ermöglichten. Ohne globalen Zugang zu COVID-19-Impfstoffen können die globalen Reisesperren nicht gelockert werden. Aktuelle Hochrechnungen gehen davon aus, dass eine wirksame Impfstoffabdeckung in Südostasien nicht vor Ende 2022 und in den meisten afrikanischen Ländern nicht vor 2023 erreicht wird. Obwohl einige Impfstoffe wie Oxford/Astra Zeneca bereits von Generikafirmen hergestellt und zu Tiefpreisen vertrieben werden, forderte der Vortrag die CROI auf, die internationale People’s Vaccine-Kampagne zu unterstützen und die WHO-Erklärung zu Vaccine Equity zu unterzeichnen.

In den beiden anderen Vorträgen der Eröffnungssitzung ging es ebenfalls um COVID-19. Pamela J Bjorkman vom California Institute of Technology sprach über die Entwicklung neutralisierender monoklonaler Antikörper gegen das Spike-Protein von SARS-CoV-2. Dabei wurden Mikroskopie und Röntgenkristallographie eingesetzt, um Varianten zu klassifizieren, als Teil eines grossen Impfstoffentwicklungsprogramms, welches sowohl gegen Varianten von SARS-CoV-2 als auch gegen zukünftige Coronaviren schützen würde.

Schliesslich befasste sich Anthony Fauci vom US NIAD mit den Zusammenhängen zwischen der HIV- und der COVID-19-Epidemie.

Dabei ging es auch um Lehren, die aus den Reaktionen auf beide Infektionen gezogen werden können. Diese könnten neue Wege zur Vorbeugung und Behandlung von COVID-19 beschleunigen, einschliesslich der beachtlichen Rolle, die HIV-Wissenschaftler in der COVID-19-Forschung gespielt haben. Dazu gehört auch das Programm der CROI 2021, an der etwa die Hälfte der mündlichen Vorträge und 25% der Poster sich mit COVID-19 befassten. Wahrlich ein Kontrastprogramm im Vergleich zu 2020.

Islatravir als Implantat der neuen Generation
Der Wirkstoff Islatravir, der erste Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Translokationsinhibitor, wurde in den letzten Jahren eingehend erforscht. Er erweist sich in doppelter Hinsicht als ein guter Kandidat, nämlich sowohl als einzelnes Medikament zur HIV-Prävention⁹ als auch in Kombination mit anderen Komponenten wie Doravirin¹⁰, zur Behandlung von HIV-Infektionen. Islatravir der Firma MSD ist ein sehr starker Wirkstoff und reicht bereits in geringer Dosierung aus, um HIV zu hemmen¹¹. Deshalb wird erforscht, ob er auch als langwirksame Substanz eingesetzt werden kann.

Frühere Studien¹², bei denen Islatravir in einem Implantat auf Nexplanon-Basis verwendet wurde, waren vielversprechend. Nun wurden an der CROI 2021 Daten aus einer neuen Phase-1-Studie¹³ vorgestellt, bei der ein Implantat der nächsten Generation¹⁴ das Islatravir emittiert.

Die Teilnehmenden erhielten 12 Wochen lang ein einzelnes Implantat mit Islatravir 48 mg, 52 mg, 56 mg oder Placebo. Die Blutspiegel von aktivem Islatravir-Triphosphat lagen für alle drei Implantate während des gesamten Zeitraums über dem Zielwert. Die Implantate wurden gut vertragen, ohne dass ein Zusammenhang zwischen Dosisvolumen und Nebenwirkungen bestand. Lokale Reaktionen waren gering und standen auch in keinem Zusammenhang mit der Wirkstoffkonzentration.

Die Forschenden gehen davon aus, dass Implantate der nächsten Generation, die Islatravir freisetzen, HIV-Replikationen für mindestens ein Jahr verhindern können. Weitere Forschungen zu einer vielversprechenden HIV-Präexpositionsprophylaxe-Methode werden in einer grösseren, längerfristigen Phase-2-Studie fortgesetzt.

Lenacapavir: längere Wirkung und höhere Wirksamkeit
Das antiretrovirale Medikament Lenacapavir (LEN, GS-6207) ist der erste langzeitwirksame Inhibitor des HIV-Kapsids (HIV-Protein). Derzeit läuft eine Reihe klinischer Studien mit LEN zur Behandlung und Vorbeugung von HIV-Infektionen. Aufgrund seines neuen Wirkmechanismus ist Lenacapavir gegen HIV-1-Stämme wirksam, die auf die Hauptklassen antiretroviraler Arzneimittel resistent sind.

Im November 2020 veröffentlichte Gilead die ersten Ergebnisse einer LEN-Studie zur Behandlung von Menschen mit Multiresistenz¹⁵. Die CROI 2021 präsentierte erweiterte Ergebnisse einer Studie mit vorbehandelten Personen, die gegen mindestens zwei Medikamente aus den vier Hauptklassen der antiretroviralen Medikamente resistent waren¹⁶.

Es gab in dieser Studie keine schwerwiegenden Nebenwirkungen, Unterbrechungen oder Todesfälle im Zusammenhang mit dem Medikament. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Ödeme an der Injektionsstelle (28%) und Verhärtungen (25%). Alle mit der LEN-Injektion verbundenen Reaktionen (50%) waren leicht bis mittelschwer.

Die Studie zeigte, dass Lenacapavir bei Menschen mit HIV, die in der Vergangenheit mit schwerer Resistenz gegen mehrere Arzneimittel behandelt wurden, hochwirksam ist. LEN unterdrückte aktiv die Viruslast, wenn es zu einem ineffektiven Regime hinzugefügt wurde, und in Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie.

Lenacapavir und Islatravir: Kooperation der Hersteller
Die Diskussionen an der CROI 2021 zeigten, dass die höchsten Erwartungen für die HIV-Behandlung in einer Kombination von Lenacapavir mit Islatravir liegen. Unmittelbar nach der Konferenz am 15. März gaben Gilead und MSD eine Vereinbarung zur gemeinsamen Entwicklung und Vermarktung langzeitwirksamer Medikamente zur Behandlung von HIV bekannt¹⁷. Unter langzeitwirksamen Medikamenten sind dabei der Kapsidinhibitor Lenacapavir von Gilead und der Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Translokationsinhibitor Islatravir von MSD zu verstehen.

Beide Wirkstoffe weisen lange Halbwertszeiten auf und haben sich in klinischen Studien als wirksam erwiesen. Die Forschung bestätigt zudem die Machbarkeit der Entwicklung langzeitwirksamer Kombinationsschemata sowohl in oraler als auch in injizierbarer Form. Die ersten klinischen Studien zur oralen Kombination werden voraussichtlich in der zweiten Jahreshälfte Jahres 2021 beginnen.

HIV-Reifungshemmer der neuen Generation
Arzneimittelresistenz und Toxizität von HIV-1-Behandlungsschemata können zu einer ineffektiven Therapie führen. Daher entwickeln Wissenschaftler antiretrovirale Arzneimittel mit neuen Wirkmechanismen. Auf der CROI 2021 wurden die Ergebnisse der Studie des HIV-Reifungsinhibitors GSK’254 der neuen Generation bekannt gegeben¹⁸.

In einer Phase-IIa-Studie bewerteten die Forschenden die antivirale Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von GSK’254 bei Erwachsenen, die zuvor keine HIV-1-Behandlung erhalten hatten. Im ersten Teil der Studie erhielten die Teilnehmenden 10 Tage lang GSK’254 in einer Dosis von 10 oder 200 mg. Im zweiten Teil erhielten sie 7 Tage lang GSK’254 in einer Dosis von 40, 80 oder 140 mg.

In der Studie zeigte sich ein Zusammenhang zwischen Dosis und antiviraler Wirkung. Unabhängig von der Dauer der GSK’254-Therapie trat die grösste Abnahme der HIV-1-RNA-Spiegel im Plasma bei Dosen von 140 und 200 mg auf. Während der Studie wurden keine Probleme mit der Sicherheit oder Verträglichkeit des Arzneimittels festgestellt.

Therapeutischer HIV-Impfstoff
Therapeutische HIV-Impfstoffe stärken die Immunantwort, so dass der Körper die Infektion über einen langen Zeitraum unabhängig steuern kann, also ohne eine antiretrovirale Therapie zu erhalten. Wie bei anderen Impfstoffen kann die Impfung aus mehreren Dosen bestehen, die im Laufe der Zeit verabreicht werden.

HTI (HIVACAT T-Zell-Immunogen) ist ein neuartiges Immunogen für einen HIV-Impfstoff. Es lenkt die zelluläre Immunantwort auf diejenigen Bereiche um, die mit der Kontrolle des Virus verbunden sind.

Die auf der CROI 2021 vorgestellte AELIX-002-Studie untersuchte die Sicherheit, Immunogenität und antiviralen Wirkungen von drei Impfstoffkombinationen: DNA.HTI, MVA.HTI und ChAdOx1.HTI¹⁹.

Menschen mit HIV, die frühzeitig (innerhalb von 6 Monaten nach der Infektion) mit einer antiretroviralen Therapie begonnen hatten, wurden zur Teilnahme angeworben. Während der 24-wöchigen Nachbeobachtungszeit nahmen 45 Teilnehmende keine antiretrovirale Therapie (ART) ein. Die Viruslast wurde wöchentlich gemessen. Wenn sie >100.000 Kopien/ml oder >10.000 Kopien/ml (innerhalb von 8 Wochen) und/oder CD4-Zellen <350 erreichte, nahm man die ART wieder auf.

97% der Teilnehmenden hatten die erforderliche Immunantwort, d.h. eine zweifache Zunahme der HTI-spezifischen T-Zell-Antworten im Vergleich zum Ausgangswert. 40% konnten das Virus innerhalb von 6 Monaten nach der Studie kontrollieren, ohne eine ART einzunehmen. Die Immunisierung wurde von allen Teilnehmenden gut vertragen und es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet.

Erwähnenswert ist, dass die Teilnehmenden im Verlauf der Studie eine nachweisbare Viruslast hatten. Gemäss Dr. Beatriz Mothe, die die Ergebnisse vorstellte, waren die Teilnehmenden damit einverstanden, und die meisten von ihnen äusserten den Wunsch, wieder an einer neuen Studie teilzunehmen.

Damit Geimpfte eine nicht nachweisbare Viruslast erreichen können, muss der Impfstoff angereichert werden, beispielsweise mit Vektoren, wie sie während der Entwicklung von Impfstoffen gegen Covid-19 entwickelt wurden. Zu diesem Zweck können auch weitgehend neutralisierende Antikörper verwendet werden, erklärte Mothe.

Obwohl die Entwicklung eines wirksamen therapeutischen HIV-Impfstoffs noch in weiter Ferne liegt, bestätigt die Studie, dass das Konzuept gut ist und als zusätzliche Komponente mit anderen immunmodulatorischen Mitteln in Richtung Heilung von HIV eingesetzt werden kann. Laut Mothe sind Ergebnisse einer grösseren Studie für einen Impfstoff in Kombination mit anderen Immunmodulatoren innerhalb eines Jahres zu erwarten.

David Haerry und Alex Schneider / April 2021

1. Jaeger H et al. Week 96 efficacy and safety of cabotegravir + rilpivirine every 2 months: ATLAS-2M. CROI 2021, abstract no 401

2. Han K et al. Cabotegravir PPK simulation to inform Q2M strategies following dosing interruptions. CROI 2021, abstract no 373

3. Rossenu S et al. POPPK modeling of Q2M IM RPV LA for managing dosing interruptions in HIV-1 patients. CROI 2021, abstract no 403

4. https://positivrat.ch/cms/medizin/therapie/649-prep-fuer-frauen.html ; https://positivrat.ch/cms/medizin/therapie/597-aids-2020-forschung-aber-vor-allem-prep.html

5. Marzinke M, Landovitz RJ et al. Laboratory analysis of HIV infections in HPTN 083: injectable CAB for PrEP. CROI 2021, abstract no 183, 2021

6. Kim HN et al. Hepatocellular carcinoma and HBV viremia in HIV/HBV-coinfected persons in NA-ACCORD. CROI 2021, abstract no 136., 2021

7. https://positivrat.ch/cms/medizin/therapie/598-aids-2020-geheilt-von-hiv-mit-einer-billigen-einfachen-medikamentenkombination.html

8.Diaz R et al. The Sao Paulo patient: losing cellular immunity and reemergence of distinct HIV. CROI 2021, abstract no 313

9. https://programme.hivr4p.org/Abstract/Abstract/1363

10. http://www.hivglasgow.org/wp-content/uploads/2020/11/O415-HIV-DTG-ePoster-Molina.pdf

11. https://www.croiconference.org/abstract/mk-8591-potency-and-pk-provide-high-inhibitory-quotients-low-doses-qd-and-qw/

12. http://programme.ias2019.org/PAGMaterial/PPT/1884_4158/MK-8591%20Implant%20IAS%20talk-Matthews.pptx

13. Matthews R et al. Next-generation islatravir implants projected to provide yearly HIV prophylaxis. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 88, CROI 2021.

14. Implantate der nächsten Generation sind röntgendicht.

15. https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/11/gilead-announces-investigational-longacting-hiv1-capsid-inhibitor-lenacapavir-achieves-primary-endpoint-in-phase-23-study-in-heavily-treatmentex

16. Segal-Maurer S et al. Potent antiviral activity of lenacapavir in phase 2/3 in heavily ART-experienced PWH. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 127, CROI 2021.

17. https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/3/gilead-and-merck-announce-agreement-to-jointly-develop-and-commercialize-longacting-investigational-treatment-combinations-of-lenacapavir-and-islatr

18. Spinner C et al. Phase IIa proof-of-concept trial of next-generation maturation inhibitor GSK3640254. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 126, CROI 2021.

19. Bailon L et al. A placebo-controlled ATI trial of HTI vaccines in early treated HIV infection. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 161LB, CROI 2021.