Die wichtigste wissenschaftliche Konferenz zu HIV und Ko-Infektionen fand dieses Jahr wieder einmal in Boston statt. Geprägt wurde die heurige CROI vor allem vom Wetter – die Winterstürme waren derart heftig, dass Hunderte zu spät in Boston ankamen oder kaum mehr zurückfliegen konnten. Ein alles dominierendes Thema gab es dieses Jahr nicht, aber viele ausgezeichnete Vorträge im gewohnt breiten Themenspektrum der Retrovirenkonferenz.
Opfer dieser Winterstürme wurde das Community Cure Symposium am Tag vor der Eröffnung der CROI. Das Treffen der Grundlagenforscher aus der aller Welt mit der Patientencommunity zum Austausch über den Stand der HIV-Heilung war jeweils ein persönlicher Höhepunkt für den Berichterstatter.
Prävention und PrEP
Wie erwartet bleiben die Themen Prävention und PrEP interessant.
9’000 PrEP-Anwender in New South Wales / Australien
Die HIV-Diagnosen von frisch infizierten Menschen sinken in New South Wales um einen Drittel seit PrEP implementiert wurde. Nur zwei Teilnehmer in der EPIC-NSW haben sich seit Oktober 2016 mit HIV angesteckt1.
HIV-Übertragung und Ansteckung: das Alter spielt mit eine Rolle
Die BEEHIVE Studie ist eine gemeinsame genetische Studie von sieben HIV-Kohorten in sechs europäischen Ländern (Belgien, Frankreich, Deutschland, den Niederlanden, Grossbritannien und der Schweiz)2. Die meisten der hochinteressanten Daten kommen aus der Schweiz. Das Durchschnittsalter der infizierenden Männer war 35,9 Jahre und 36,9 Jahre bei den neu infizierten Männern. Erwartet hätte man, dass die neu infizierten Männer jünger sind als die Quellen der Ansteckung. In 57% der Fälle waren die neu angesteckten aber älter als die Infektionsquelle. Bei unter 35-jährigen Männern ist die Sache umgekehrt: Unter 25-jährige neu Infizierte sind im Schnitt zehn Jahre jünger als die Infektionsquelle; bei 25-29-jährigen sind es acht Jahre, bei 30-34-jährigen sind es noch 5 Jahre. Kein Altersunterschied im Durchschnittswert besteht bei Männern zwischen 35 und 39 Jahren. Bei den über 40-Jährigen schliesslich werden die Quellpartner jünger; bei über 45-jährigen neu Infizierten ist der Quellpartner im Schnitt elf Jahre jünger.
Logisch ist, dass die ganz jungen neuinfizierten von älteren Männern angesteckt werden, da es mehr ältere HIV-positive Männer gibt als ganz junge. Warum aber werden die älteren Männer von jüngeren angesteckt? Die Forscher bringen drei mögliche Faktoren ins Spiel: Die älteren Männer sind sexuell weniger aktiv, oder sie wenden Kondome disziplinierter an. Am wahrscheinlichsten aber ist, dass ältere Männer mit HIV eher diagnostiziert, behandelt und damit nicht ansteckend sind als jüngere. Für die Prävention heisst das: Rasche Diagnose und Behandlung haben Priorität bei über 30-Jährigen. Sowohl jüngere wie ältere Männer würden als Gruppen von einer PrEP profitieren.
Neue PrEP Strategien
Maraviroc als einzige Substanz in der Klasse der CCR5-Inhibitoren ist das einzige zugelassene Medikament, welches aktiv ist, bevor das HI-Virus die Wirtszelle infiziert, weil es die Eintrittspforte verschliesst. Aus diesem Grund ist die Substanz auch für die Prävention und speziell als PrEP interessant. Zudem ist die Bioverfügbarkeit von Maraviroc im Genitalgewebe hoch. Roy Gulick präsentierte die Resultate einer Phase II Studie HPTN 069 / ACTG 53053. Es wurden vier Strategien untersucht: Maraviroc allein, Maraviroc mit FTC, Maraviroc mit Tenofovir, im Vergleichsarm Truvada allein. In jedem Studienarm wurden drei gleich aussehende Tabletten einmal pro Tag verabreicht, insgesamt wurden 406 Männer für die Studie rekrutiert. Maraviroc war sicher und wurde gut vertragen. Interessant: Ein Fünftel der Männer hatte während der Studie eine sexuell übertragbare Erkrankung, und dies trotz der intensiven Beratung zu Safer Sex und Kondomgebrauch. Während der Studie wurden 5 Männer mit HIV infiziert, bei 4 Neuinfektionen ist der Zusammenhang mit ungenügender Adhärenz dokumentiert. Ob Maraviroc als Alternative zu Truvada in Frage kommt, konnte diese Studie nicht beantworten. Möglicherweise war Maraviroc auch unterdosiert (wenn keine Interaktionen vorliegen, werden in der Therapie 300mg zweimal pro Tag verabreicht – in ACTG 5305 waren es 300mg einmal pro Tag).
Weil die Adhärenz in der Prävention ein derart wichtiges Thema ist, werden auch sogenannte «long-acting» Substanzen untersucht. In der Entwicklung am weitesten fortgeschritten ist der Integrasehemmer Cabotegravir, welcher alle 8 bis 12 Wochen verabreicht wird. Präsentiert wurden hier Resultate der ECLAIR Studie; zum Ersten die Akzeptanz und Verträglichkeit4, zum Zweiten die Sicherheit und die Pharmakokinetik5. Rund zwei Drittel der Probanden beurteilten die Substanz als gut verträglich und 85% befanden das Dosierungsschema als angenehm. Zwar schmerzte bei einigen Teilnehmern die Einstichstelle, doch im Grossen und Ganzen waren die Probanden zufrieden. In der zweiten Studie zeigte sich aber, dass etwa 15% der Teilnehmer das Medikament offenbar rascher absorbieren als die anderen. Es wird jetzt eine alternative Abgabestrategie mit einer Spritze alle 8 Wochen untersucht. Bevor ein wirksamer Impfstoff entwickelt ist, werden PrEP-Strategien mit Langzeitwirkung eine Rolle spielen.
Vaginalring: Interimsresultate aus zwei Open-Label Studien6,7
Die dabei eingesetzten Ringe gleichen jenen aus der Empfängnisverhütung. Die Frauen können den Ring selbständig und ohne Hilfe austauschen. Ein Ring bietet Schutz für einen Monat. Die Resultate aus den Open-Label Studien sind besser als jene aus den vorhergehenden randomisierten Studien: Die Neuinfektionen konnte um etwa die Hälfte vermindert werden. Bei den randomisierten Studien waren es bloss rund 30%. Sehr erstaunlich ist das nicht – in den Open-Label Studien wussten die teilnehmenden Frauen, dass sie ein funktionierendes und sicheres Medikament erhalten und kein Placebo. Die endgültigen Resultate werden in einem Jahr erwartet. Trotzdem: Im Vergleich mit oralem Truvada ist eine Schutzwirkung von 50% eindeutig nicht gut genug. Damit erscheint das per Vaginalring verabreichte Mikrobizid bei den jungen Frauen, welche es am meisten nötig hätten, noch unreif für einen grösseren Einsatz.
PrEP für Frauen?
Eine hochinteressante Session mit Linda-Gail Bekker von der Universität in Kapstadt, Südafrika thematisierte Kontroversen im PrEP Scale-up8. Eine intermittierende PrEP funktioniert bei Frauen nicht. Wenn eine PrEP bei Frauen eingesetzt werden soll, muss sie täglich verabreicht werden. Die Bioverfügbarkeit von Truvada baut sich im weiblichen Genitaltrakt nur langsam auf. Mehr Forschung ist nötig, um den Einfluss dieser eingeschränkten Bioverfügbarkeit besser zu verstehen und vor allem auch, wie lange Truvada eingenommen werden muss, bis sich eine Frau vor einer Ansteckung geschützt fühlen kann. Zudem muss die Sicherheit von Truvada als PrEP während der Schwangerschaft untersucht werden. Die Forscherin betrachtet die PrEP für junge Frauen in Afrika als ideal, weil sie ihnen ein Kontrollinstrument in die Hand gebe. Das sei motivierend.
Kritiker behaupten, die PrEP verursache mehr sexuell übertragbare Krankheiten. Laut Bekker sind aber die Daten widersprüchlich. Was uns wirklich interessieren sollte, ist neuen HIV-Infektionen vorzubeugen, alles andere wäre sekundär. Und dass die PrEP in Südafrika nicht unerschwinglich ist, beweist eine systematische Review: Die PrEP sollte also im südlichen Afrika für junge Frauen priorisiert werden – siehe auch den Bericht zu den Vaginalringen. Wichtigste Zielpopulation sind 15 bis 24-jährige Frauen.
Neue Medikamente und Behandlungsstrategien
Eine kleine Pille pro Woche für Therapie und Prävention
Bei der Substanz namens MK-8591 handelt es sich um eine neue Substanzklasse9,10. Sie ist besonders potent, weil sie zweifach wirkt. Einerseits wird verhindert, dass HIV eine DNA-Kopie macht, welche dann in die menschliche Zelle eingeschleust wird, und zweitens werden bereits integrierte HIV DNA an der Umwandlung zum Virus gehindert. Das Medikament ist sehr viel wirksamer als alle anderen bekannten Substanzen, wird nur sehr langsam abgebaut und kann darum einmal pro Woche dosiert werden. Dosierungsbestimmungsstudien kombiniert mit Doravirine sind am laufen. MK-8591 könnte damit die erste Tablette gegen HIV werden, welche nur einmal pro Woche genommen wird. Der Einsatz wäre sowohl für die Therapie wie auch als PrEP denkbar. Bis es aber soweit ist, ist Geduld gefragt. Etwa vier bis fünf Jahre könnte es dauern bis zur Marktreife -immer vorausgesetzt, dass bei der Sicherheit der Substanz nichts Unerwartetes auftaucht.
Ibalizumab wirkt bei resistentem HIV11
Die CROI war im Gang, als die amerikanische Zulassungsbehörde FDA den Einsatz dieses monoklonalen Antikörpers bei Patienten mit mehrfachresistentem HIV bewilligte. Ibalizumab verhindert das Eindringen von HIV in die Zelle. Das Medikament muss alle zwei Wochen gespritzt werden. Damit ist Ibalizumab der erste humanisierte Antikörper in der HIV-Therapie, die erste neue Substanzklasse seit mehr als zehn Jahren und das einzige HIV-Medikament welches nicht täglich verabreicht werden muss. Der Preis ist allerdings schwindelerregend: der amerikanische Listenpreis beträgt 118’000 USD pro Jahr und ist damit auf dem Niveau von Krebsmedikamenten. Die Zahl der Patienten, welche Ibalizumab benötigen, ist allerdings sehr klein. Eine Zulassung in Europa steht noch aus.
Wenn ein Therapiethema die CROI 2018 dominierte, dann war es das «Switching» – Therapieumstellungen. Hier ein paar Müsterchen:
- «Switch» auf Bictegravir/F/TAF von Dolutegravir und Abacavir/3TC12. Diese Umstellung ist problemlos. Es wurden fast identische Auswirkungen auf Knochen, Nieren und Lipidwerte beobachtet. Für die Praxis bedeutet das eine kleinere Tablette und allenfalls eine Alternative, wenn man Abacavir nicht verwenden kann oder will.
- «Switch» auf Bictegravir/F/TAF bei Frauen und Jugendlichen13. Diese Phase III Studie wurde in der Dominikanischen Republik, den USA, Uganda, Russland und Thailand durchgeführt. Hier wurde die Umstellung von zumeist auf Elvitegravir basierenden Kombinationen untersucht. Auch hier gab es keine grossen Auswirkungen auf die Patienten. Die umgestellten Patienten begrüssten vor allem die kleinere Pille.
- «Switch» auf Rilpivirine/FTC/TAF von Rilpivirine/FTC/Tenofovir oder Efavirenz/ FTC/Tenofovir (Atripla); 96 Wochen Daten14: Die Umstellung funktioniert und ist problemlos bei besserer Sicherheit für Knochen und Nieren.
- «Switch» auf Dolutegravir/Rilpivirine; 48 Wochen Daten15: Hier wurden Patienten von bestehenden Therapien mit drei oder vier Substanzen auf eine Zweierkombination umgestellt. Die Zweiertherapie erweist sich als gleichwertig.
- Wer will switchen und wie16? Die Duke University und die University of South Carolina befragten 263 sehr therapieerfahrene Patienten auf welche der künftigen Verabreichungsformen sie bevorzugt umsteigen möchten. Favorit in dieser Umfrage ist eine Pille einmal pro Woche, gefolgt von der Spritze einmal pro Monat. Patienten mit guter Ausbildung bevorzugten die Spritze oder Implantate.
Ko-Infektionen
Das Thema Hepatitis-C hat die letzten Jahre dominiert; entsprechend prominent waren Präsentationen und Diskussionen zur Ko-Infektion an der Retrovirenkonferenz CROI. Heuer ist es still geworden; wissenschaftlich ist Hepatitis-C weitgehend abgehakt. Trotzdem gab es einige wichtige Präsentationen, namentlich betreffend koinfizierter Männer, die Sex mit Männern haben.
HCV-Therapie als Prävention: Die Schweizer HCVREEE Studie17
Die Schweizer HIV-Kohortenstudie untersuchte die Effizienz von Therapie als Prävention bei koinfizierten MSM. In der Phase A wurden alle MSM in der Kohortenstudie auf Hepatitis-C getestet. In der Phase B wurden die Männer therapiert, und allen Männer, welche ungeschützten Sex hatten, wurde Unterstützung in Form eines Verhaltensänderungsprogramms zur Verhinderung einer Wiederansteckung angeboten.
In der Phase A wurden 177 mit Hepatitis-C koinfizierte MSM identifiziert. 30 Männer hatten eine akute Hepatitis C, bei 147 Männern war sie bereits chronifiziert. 161 Männer wurden in Phase B therapiert, 99,5% wurden geheilt. In der Phase C wurden nochmals 3722 Männer in der SHCS auf Hepatitis C getestet und es wurden 28 Männer mit Hepatitis C gefunden. 16 Infektionen waren akut, 12 chronifiziert. 22 dieser Männer wurden behandelt, alle wurden geheilt. Die Schweizer Forscher propagieren das systematische Screening und die sofortige Therapie von koinfizierten MSM als HCV-Eliminationsstrategie bei koinfizierten MSM – Daten aus europäischen Nachbarländern mit hohen Wiederansteckungsraten von MSM bestätigen die Schweizer Hypothese. Geplante phylogenetische Analysen sollen zeigen, ob Neuansteckungen in der Schweiz oder im Ausland erfolgen. Ebenfalls untersucht wird die Wirksamkeit der Verhaltensänderungsintervention. Die HCV-Prävalenz betrug 4,8% vor der Intervention und 0.8% nach der Intervention. Die akuten Infektionen wurden in der Beobachtungszeit um 49% gesenkt, die chronischen Infektionen um 92,5% – von 31 auf 6; respektive von 147 auf 12.
Im Gegensatz zu den Schweizer Erfahrungen steigen in Frankreich die HCV Infektionen unter MSM mit HIV weiter an18. 15% der diagnostizierten koinfizierten Männer in Frankreich haben sich mit Hepatitis C wiederangesteckt. Eine weitere Präsentation aus Deutschland bestätigt die Hypothese der Schweizerischen HIV-Kohortenstudie: Sie zeigt hohe Wiederansteckungsraten bei MSM mit sexuellem Risikoverhalten19.
Last but not least: eine Modellingstudie der Schweizerischen HIV-Kohortenstudie zeigt, dass der Anstieg von Hepatitis C-Infektionen bei HIV-infizierten MSM auf sexuelles Risikoverhalten zurückzuführen ist20. Viele Schweizer Hepatitis C-Infektionen bei MSM sind genetisch mit Nachbarländern verwandt (vor allem aus Grossbritannien, den Niederlanden und Deutschland). Ansteckungen sind aber auch in der Schweiz dokumentiert. Internationale Übertragungsnetzwerke spielen eine wichtige Rolle und müssen in die Überlegungen einbezogen werden.
Die Schlussfolgerungen der Schweizer Forscher: Die therapeutischen Interventionen werden HCV-Übertragungsraten nur reduzieren, wenn das sexuelle Risikoverhalten nicht wie in der Vergangenheit weiter ansteigt. Falls sich das Risikoverhalten zumindest stabilisiert, könnte Hepatitis C bei HIV-infizierten MSM dank rascher und besserer Therapien innert 10 Jahren überwunden werden.
Sonst noch aufgefallen
Heilung
Eine aufsehenerregende Präsentation aus der Grundlagenforschung: Fünf von elf Affen, welche mit einem TLR7 Antagonisten und einem Breitspektrum-Antikörper behandelt wurden, konnten die antiretrovirale Therapie absetzen21. Sie waren auch nicht mehr ansteckend. Das sind überraschende Ergebnisse, mit der Einschränkung, dass es sich um Affen und nicht um Menschen, um SHIV und nicht um HIV handelt und diese Affen innert einer bis zwei Wochen nach Ansteckung mit SHIV therapiert wurden. Allerdings gilt die SHIV-Infektion von Rhesusmakaken als bestmögliches Tiermodell für die Simulation von HIV im Menschen. Breitspektrum-Antikörper werden gegenwärtig von einigen Forschergruppen für Präventionsstrategien (PrEP und Impfung) sowie für die Therapie untersucht. Etwas potentere und noch breiter wirksame Moleküle könnten möglicherweise für einen Durchbruch sorgen.
San Francisco: Behandlung innert 6 Tagen nach Diagnose
Grosse Fortschritte bei der Frühbehandlung von frisch infizierten Menschen mit HIV22: Dauerte es 2013 im Durchschnitt noch mehr als einen Monat nach einer Diagnose bis die Patienten eine Therapie begannen, sind es heute im Schnitt nur noch sechs Tage. Eine vollständig unterdrückte Viruslast ist heute eine Sache von knapp 2 Monaten, früher dauerte dies mehr als vier Monate. Damit hat San Francisco das ehrgeizige Ziel «Therapiebeginn innert 5 Tagen nach Diagnose» schon fast erreicht. Das wirkt sich mit Sicherheit auf die Zahl der Neuansteckungen aus.
Statine senken das Krebsrisiko
Statine senken nicht bloss die Lipidwerte und das Herzinfarktrisiko. Sie reduzieren auch Entzündungsparameter und verbessern offenbar die Immunantwort gegen Tumore. Studien in der Normalbevölkerung sind zum Teil widersprüchlich. Der positive Effekt ist offensichtlich bei Menschen mit einer chronischen Infektion wie HIV deutlicher. In der Präsentation wurden 12’000 Statinbenutzer mit der gleichen Zahl Nichtbenutzer verglichen23. HIV-positive Patienten hatten mit Statinen ein 49% kleineres Krebsrisiko. Bei HIV-negativen Menschen beträgt die Reduktion 35%. Der Schutz ist grösser bei Krebserkrankungen, welche durch Viren verursacht werden können. Dazu gehören Lymphome, Leberkrebs, Oral- und Analkrebs, letztere verursacht durch HPV. Die Auswirkung von Statinen auf Prostatakrebs hingegen ist gering.
David Haerry / März 2018
1Grulich A et al. Rapid reduction in HIV diagnoses after targeted PrEP implementation in New South Wales, Australia. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 88, 2018
2Hall MD et al. Age transmissions in European HIV transmission pairs uncovered with viral sequence data. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 960, 2018
6Baeten J et al. High uptake and reduced HIV-1 incidence in an open-label trial of the dapivirine ring .25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 143LB, 2018
7Nel A, Rosenberg Z et al. HIV incidence and adherence in DREAM: an open-label trial of Dapivirine ring. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 144LB, 2018
8http://www.croiconference.org/sessions/five-controversies-prep-scale
9Markowitz M et al. Low dose MK-8591 protects rhesus macaques against rectal SHIV infection. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 89LB, 2018
10Matthews RP et al. Multiple daily doses of MK-8591 are expected to suppress HIV. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 26, 2018
11Weinheimer S et al. Ibalizumab susceptibility in patient HIV isolates resistant to antiretrovirals. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 561, 2018
12Molina J-M et al. Switch to bictegravir/F/TAF from DTG and ABC/3TC. CROI 2018. Abstract 22. http://www.croiconference.org/sessions/switch-bictegravirftaf-dtg-and-abc3tc
13Kityo C et al. Switching to bictegravir/emtracitabine/tenofovir alafenimide (B/F/TAF) in women. CROI 2018.
Abstract 500.
http://www.croiconference.org/sessions/switching-bictegraviremtracitabinetenofovir-alafenimide-bftaf-women
14http://www.croiconference.org/sessions/switching-rpvftctaf-rpvftctdf-or-efvftctdf-week-96-results
17Braun DL, Hampel BH, Nguyen H, et al. A treatment as prevention trial to eliminate HCV in HIV+ MSM: the Swiss HCVree Trial. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). March 4-7, 2018. Boston. Abstract 81LB
18Cotte L, Huleux T, Raffi F, et al. HCV incidence is still increasing in French HIV-infected MSM. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). March 4-7, 2018. Boston. Abstract 591
19http://www.croiconference.org/sessions/high-incidence-hcv-reinfection-msm-daa-era
21Borducchi E et al. PGT121 combined with GS-9620 delays viral rebound in SHIV-infected rhesus monkeys. CROI 2018. Abstract 73LB
22Bacon O et al. The RAPID ART Program Initiative for HIV Diagnoses (RAPID) in San Francisco. CROI 2018. Abstract 93
23Bedimo R et al. Statin exposure is associated with decreased risk of cancer. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 132, 2018.