An der aus wissenschaftlicher Sicht wichtigsten HIV-Konferenz CROI im Februar 2017 in Seattle gab es Berichte zu neuen Medikamenten und zu Therapievereinfachungsstrategien. Ko-Infektion mit Hepatitis C war wiederum ein wichtiges Thema. Viel Raum hatte auch die Prä-Expositionsprophylaxe PrEP – hier wurde vor allem über einen Fall von PrEP-Versagen geredet.
90-90-90 lautet die UNAIDS Devise zu HIV: Bis 2020 kennen 90% der Menschen mit HIV ihren Status. Davon kriegen 90% eine antiretrovirale Therapie, und 90% der therapierten Patienten haben eine unterdrückte Viruslast. In der Schweiz erfüllen wir das zweite und das dritte Ziel spielend, beim ersten Ziel hapert es ein wenig – zuviele Menschen, vor allem frisch infizierte schwule Männer kennen ihren Status nicht. Diese Männer sind sorglos, schützen sich zu wenig und halten damit die Epidemie am Köcheln. Wir müssen uns gut überlegen, wie wir dieses Problem in der Schweiz überwinden können.
UNAIDS-Ziele 90-90-90 und Prävention
In den USA tat man sich schwer mit 90-90-90. Vor allem das zweite und dritte Ziel schien unerreichbar – der Anteil therapierter Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast erreichte nur etwa 50%, derweil die Zahl der Neuansteckungen konstant hoch blieb. Therapie ist Prävention – dieser Grundsatz fasst langsam auch in den USA Fuss. Das Center for Disease Control CDC zeigte, dass die Zahl der Neuansteckungen von 2008 bis 2014 um fast 20% sank. Besonders hoch ist der Rückgang bei Heterosexuellen und Drogenkonsumenten, während bei den schwulen Männern noch keine Verbesserung sichtbar ist. In Städten mit gut etablierten PrEP Programmen wie New York und San Francisco sind die Neuansteckungen auch bei MSM deutlich zurückgegangen, doch in der hier gezeigten Studie war der Effekt noch nicht sichtbar.
PrEP
Womit wir bei der PrEP wären. Am meisten zu reden gab hier ein Fall von offensichtlichem PrEP-Versagen aus Amsterdam. Es sind zehntausende von Menschen, die heute eine PrEP nehmen. Die meisten Berichte über Ansteckungen trotz PrEP betreffen Leute, welche zu tiefe Medikamentenspiegel haben, Truvada also nicht so nehmen wie sie sollten. Letztes Jahr gab es einen Fall von PrEP-Versagen trotz hohem Medikamentenspiegel. Die Begründung für die trotzdem erfolgte Ansteckung: Übertragen wurde ein offensichtlich Truvada-resistentes HI-Virus; dieses konnte die PrEP-Barriere überwinden. Der Fall aus Amsterdam scheint verzwickter – der Blutspiegel beim Patienten unter PrEP war hoch, und das übertragene Virus war nicht resistent. Der Patient nahm an einem PrEP-Projekt in Amsterdam teil, darum ist der Fall sehr gut dokumentiert. Bisher war gewiss, dass die PrEP zuverlässig wirkt, wenn sie genommen wird. Möglicherweise gibt es aber Ausnahmen, wie bereits der Fall vor einem Jahr gezeigt hat. Man spekulierte, dass der Mann vielleicht beim Zeitpunkt der Ansteckung vielleicht doch die PrEP nicht genommen hatte. Der Patient verneint das. Auffällig ist sein sehr ausgeprägtes Sexualleben mit Hochrisikosex. Im ersten halben Jahr während der Studie hatte er durchschnittlich 56 Sexualpartner pro Monat und etwa 30 Episoden mit Sex ohne Kondom. Sex ohne Kondom hatte er im Schnitt an 16 Tagen pro Monat, und bei dieser Gelegenheit im Schnitt fast 4 Sexpartner pro Tag.
Der Patient hatte sich beim Studienteam gemeldet und gesagt, ohne PrEP werde er sich mit Sicherheit anstecken – er sei nicht in der Lage, seinen Sexualtrieb in den Griff zu bekommen. Er nahm auch öfter Drogen beim Sex, und hatte während der sieben Monate unter PrEP zweimal eine rektale Gonorrhöe und einmal rektale Chlamydien. Mit einer Hepatitis C hat er sich nicht infiziert, gegen Hepatitis B war er geimpft.
Die Studienärztin hat eine Hypothese, die aber Spekulation sei: Die orale PrEP funktioniert, indem sie verhindert, dass HIV in den Blutkreislauf gelangt und die Lymphdrüsen erreicht. Es gibt möglicherweise kurzzeitige Infektionen der Darmschleimhaut, die aber durch die Wirkung der PrEP unterbrochen werden. Vielleicht gäbe es seltene statistische Ausrutscher, wo die Infektion trotzdem durchrutscht. Sie sagt auch, dass manche Patienten einen tieferen Medikamentenspiegel in der Darmschleimhaut haben als im Blut. Dies könnte die Wirksamkeit der PrEP beeinflussen.
Der Vorfall liess sich aber nicht wirklich erklären. Es gab noch weitere Rätsel: Warum hatte der Mann keine Truvada-Resistenzen entwickelt? Das wäre eigentlich die logische Folge. Was auch immer passiert ist, wir wissen jetzt: Die PrEP wirkt, wenn sie genommen wird, fast immer.
Therapie
Kann man die heute sehr wirksamen und sehr gut verträglichen Therapien noch verbessern? Man kann. Dabei stehen drei Strategien im Mittelpunkt:
- Lässt sich das Virus auch mit nur zwei Wirkstoffklassen unterdrücken?
- Verbesserungen bestehender Substanzklassen sowie neue Klassen
- Statt eine Pille am Tag eine Spritze alle sechs bis acht Wochen oder ein Implantat
Die Vereinfachung mit zwei Wirkstoffen könnte als Erhaltungstherapie Fuss fassen. Nachdem das Virus unter die Nachweisgrenze gesunken ist, könnte man die Therapie so vereinfachen und damit auch Kosten sparen. Mehrere Studien konnten diesen Nachweis erbringen:
- Die SWORD Studie, mit dem Integrasehemmer dolutegravir und dem NNRTI rilpivirine1. Die Patienten wurden von einer normalen Tripeltherapie umgestellt und waren nach einem Jahr Zweiertherapie immer noch unterdrückt.
- Die Kombination dolutegravir und 3TC war ebenfalls 40 Wochen lang erfolgreich2. Das ist interessant, weil 3TC eines der am besten verträglichen HIV-Medikamente überhaupt ist und weil es schon lange generisch ist. Die beiden GEMINI-Studien testen diese Formulierung mit 1’400 Patienten weiter; diese Studien laufen noch.
- Definitiv keine gute Strategie ist dolutegravir als Monotherapie. Die DOLUMONO Studie in den Niederlanden prüfte dieses Konzept mit 104 Patienten. Nach einem halben Jahr sah es aus, als ob das Experiment gelingen könnte, doch nach einem ganzen Jahr wurde der Unterschied deutlich: 8 von 77 Patienten hatten ein Therapieversagen3. Damit ist diese Studie klar misslungen. Uns sind einige Forscher ausserhalb der Schweiz bekannt, welche diese Strategie weiterverfolgen. Nach dem Scheitern der holländischen Studie ist das Vorgehen unethisch. In Kombination mit 3TC funktioniert es, und nachdem dieses Medikament sehr billig ist, darf man sich fragen, was diese Experimente sollen.
Neue Medikamente
Ingesamt zeigt sich die Pipeline wieder etwas robuster als auch schon. Die neuen, zusätzlichen Substanzen werden helfen, die Therapien weiter zu optimieren und besser auf individuelle Bedürfnisse einzugehen.
Sehr lange meinte man, die Klasse der NRTI lasse sich nicht mehr verbessern. Das war bedauerlich, bilden diese Medikamente doch bis heute das Rückgrat jeder Therapie. Seit Anfang Mai 2017 ist nun TAF mit emtricitabine in der Schweiz erhältlich – quasi das neue Truvada. Sehr schade ist, dass diese Substanz nur in Kombination zur Verfügung steht. Vor allem puncto Langzeitnebenwirkungen (sprich Niere und Knochen) ist die neue Substanz interessant.
An der CROI gab es von Gilead erste Daten zu nochmals einem neuen NRTI, welcher bei bestehenden Resistenzen wirksam ist4. MSD hat auch einen neuen NRTI im Köcher, MK-8591. Diese Substanz eignet sich für eine Kombination mit Langzeitwirkung; man spricht von bis zu sechs Monaten pro Injektion5.
Elsulfavirine ist ein neuer NNRTI, ebenfalls mit Langzeitwirkungspotential6. Von Gilead gab es Daten zu einem neuen Proteaseinhibitor, welcher kein Boosting mehr benötigt7. Seit Prezista vor gut 10 Jahren gab es in dieser Klasse keine neuen Substanzen.
Schliesslich noch die heute beliebten Integraseinhibitoren: Hier arbeitet die Forschung mit Hochdruck an Substanzen mit Langzeitwirkung, welche sowohl für die Therapie wie auch als Pre-Expositionsprophylaxe (PrEP) eingesetzt werden können. Präsentiert wurden neue Daten zu cabotegravir, kombiniert mit rilpivirine8. ViiV arbeitet auch an einem zweiten Projekt mit dem bereits bekannten Integraseinhibitor dolutegravir.
Zu guter Letzt erscheint noch eine neue Klasse am Horizont – die HIV-Kapsid-Hemmer. Speziell an dieser Substanz ist, dass sie zugleich an mehreren Stellen in die HIV-Replikation eingreift9. Sie ist wirksamer als alle bisher zugelassenen HIV-Medikamente.
Es wird noch ein paar Jahre dauern, bis diese neuen Substanzen zugelassen sind. Trotzdem ist es interessant zu sehen was sich in der Forschung tut.
Hepatitis C
Hier gab eine Präsentation aus Amsterdam zu reden: Die Holländer zeigten, dass unerwartet viele HIV-negative schwule und bisexuelle Männer welche eine PrEP innerhalb einer Studie nehmen, mit Hepatitis-C infiziert sind10. Das ist ein weiterer Beweis, dass Hepatitis-C auch sexuell übertragen wird. Die Prävalenz in der Amsterdamer Studie beträgt fast 5% – das ist 5 mal mehr als unter HIV-negativen Männern die keine PrEP nehmen. Man hat das Phänomen bereits früher beobachtet (u. a. in San Francisco, London und Paris), doch nicht in diesem Ausmass. Bisher hat man vor allem bereits HIV-positive Männer beobachtet, welche sich zusätzlich mit Hepatitis-C infizieren. Die Autoren plädieren, Männer welche eine PrEP nehmen, routinemässig auf Hepatitis-C zu testen.
Ferner zeigten gleich mehrere Forscher, dass die neuen direkt aktiven Hepatitis-C Substanzen auch bei koinfizierten Patienten mit Leberzirrhose oder einer transplantierten Leber wirksam sind11. Die Therapie dauert etwas länger, oder es wird zusätzlich Ribavirin benötigt. Ein wichtiges Thema sind mögliche Interaktionen mit der HIV-Therapie.
Dass diese Therapien auch in solch extremen Fällen noch wirken ist für Betroffene beruhigend. Sicher ist aber eine frühere Therapie trotzdem sehr zu empfehlen.
Wichtige und beruhigende Daten betreffend koinfizierte schwule Männer kommen aus Holland: Ein gutes Jahr, nachdem man in den Niederlanden Hepatitis-C Medikamente ohne Einschränkungen freigegeben hat, zeigt sich ein dramatischer Rückgang der neuen Hepatitis- C Ansteckungen12. Hoffen wir auf den gleichen Effekt in der Schweiz – die HCVree- Studie ist innerhalb der HIV-Kohorte sehr gut angelaufen.
David Haerry / Mai 2017
1Llibre JM et al. Phase III SWORD 1&2: Switch to DTG+RPV maintains virologic suppression through 48 wks. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 44LB, 2017
2Joly V et al. Promising results of dolutegravir + lamivudine maintenance in ANRS 167 Lamidol trial. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 458, 2017
3Wijting I et al. Dolutegravir as maintenance monotherapy for HIV-1: a randomized clinical trial.Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 451LB, 2017
4White KL et al. GS-9131 is a novel NRTI with activity against NRTI-resistant HIV-1. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 436, 2017
5Grobler J et al. MK-8591 concentrations at sites of HIV transmission and replication. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 435, 2017
6Murphy R et al. Elsulfavirine as compared to efavirenz in combination with TDF/FTC: 48-week study.Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 452LB, 2017
7Link JO et al. Novel HIV PI with high resistance barrier and potential for unboosted QD oral dosing.Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 433, 2017
8Zhou T et al. A long-acting nanoformulated cabotegravir prodrug for improved antiretroviral therapy.Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 439, 2017
9Tse WC et al. Discovery of novel potent HIV capsid inhibitors with long-acting potential. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 38, 2017
10Hoornenborg E et al. High prevalence of hepatitis-C virus among HIV negative MSM in Amsterdam PrEP Project. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 519, 2017
11Navarro J et al. Efficacy and safety of DAAs in cirrhotics HCV/HCV coinfected patients. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 535, 2017
Berenguer J et al. Effectiveness of DAAs in HIV/HCV-coinfected patients with decompensated cirrhosis. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 534, 2017
Manzardo C et al. IFN-free therapy is effective and safe for HIV recurrence in LT HCV/HIV coinfection. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 540, 2017
12Boerekamps A et al. Unrestricted DAA access in the Netherlands: rapid therapy uptake in HIV+HCV+ patients. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 136, 2017