Therapie & Gesundheit – 30. August 2021

11. International Aids Society Konferenz zur HIV Wissenschaft, IAS 2021

Ursprünglich war Berlin als Durchführungsort auserkoren. Aus bekannten Gründen wurde die Konferenz vom 18. bis 21. Juli ausschliesslich virtuell durchgeführt. Normalerweise nehmen ca. 5'000 Delegierte an dieser Konferenz teil. Sie findet alle zwei Jahre statt und alterniert mit der grösseren Welt-Aidskonferenz. Schwerpunkte der Konferenz waren Therapien mit Langzeitwirkung, Covid-19, PrEP sowie Fortschritte in der Impfstoff- und Heilungsforschung. Ab Mitte September werden die Inhalte auf ias2021.org frei zugänglich.

 

Impfstoff-Forschung

Eine Plenarsitzung widmete sich HIV-Vakzinen und der Immuntherapie1. Die Professorin Lynn Morris meinte denn auch, wenn die HIV-Impfstoff-Forschung in den letzten 18 Monaten ähnlich viel Mittel erhalten hätte wie COVID-19, hätte dies viele weitere, sich überschneidende Versuche mit verschiedenen Konzepten ermöglicht. Die Finanzierung hätte die Industrie ermutigt, sich stärker zu engagieren und ihre Fähigkeit zu nutzen, grosse Studien durchzuführen und erfolgreiche Produkte in grosser Menge herzustellen. Zurzeit sind acht COVID-Impfstoffe für die Anwendung zugelassen und für 32 weitere laufen Wirksamkeitsstudien. Im Gegensatz dazu gab es bisher nur sieben Wirksamkeitsversuche für einen HIV-Impfstoff, von denen nur einer auch nur ein schwaches Wirksamkeitssignal lieferte. Morris betonte aber auch, dass es sehr viel schwieriger ist, einen Impfstoff gegen HIV herzustellen als gegen SARS-CoV-2. Die vielen Enttäuschungen der Vergangenheit waren nicht die letzten, siehe auch das Scheitern der Studie HVTN702 (Uhambo). Auch wenn die derzeit laufenden Impfstoff-Studien eher negative Ergebnisse liefern, gibt es eine Vielzahl von präklinischen Studien zu anderen Konzepten, insbesondere zu den breit neutralisierenden Antikörpern bNAbs.

Obwohl diese besonders wirksamen Antikörper bisher nur als passive Immuntherapie (d.h. als Injektion in den Körper wie ein Medikament) am Menschen erprobt wurden, könnte die Technologie, die zur Herstellung der RNA-COVID-Impfstoffe von Moderna und Pfizer verwendet wurde, theoretisch dasselbe bewirken wie diese - nämlich Zellen im Körper zur Herstellung von Virusproteinen zu veranlassen, gegen die die B-Zellen des Immunsystems dann Antikörper bilden. Tatsächlich wollte Moderna seine Technologie ursprünglich gegen HIV einsetzen und gab auf der diesjährigen CROI vielversprechende Ergebnisse aus einer Studie mit einem HIV-RNA-Impfstoff an Affen bekannt.

Könnte ein HIV-Impfstoff überhaupt funktionieren?

Aus vielen Gründen ist HIV eine viel grössere Herausforderung für einen Impfstoff als ein typischeres Virus wie SARS-CoV-2. Während die natürliche Immunreaktion auf SARS-CoV-2 das Virus früher oder später aus dem Körper der meisten Menschen verschwinden lässt, wird HIV nicht beseitigt. Es gibt keine natürlich wirksame Immunreaktion gegen HIV, so dass ein Impfstoff "besser als die Natur" sein muss, um zu funktionieren. Als Retrovirus wird HIV nicht eliminiert, sondern es verschwindet, indem es sich in die Kern-DNA unserer eigenen Zellen integriert, wo es für das Immunsystem unsichtbar ist. Hinzukommt dass HIV viel variabler und veränderlicher ist als SARS-CoV-2, und viel leichter Resistenzen gegen Medikamente oder auch gegen Antikörper entwickelt.

Einige wenige Menschen entwickeln die sogenannten breitneutralisierenden Antikörper bNAbs. Diese könnten vor einer Virusinfektion schützen, wenn sie sofort als Reaktion auf eine HIV-Exposition auftreten würden. Das passiert aber nicht, und niemand weiss, wie man ihre Bildung beschleunigen könnte.

Bei COVID wiederum reagiert das Immunsystem heftig auf eine Komponente von SARS-CoV-2, sein Spike-Protein. Aber kein einziger Bestandteil von HIV ruft eine ähnlich starke oder breite Immunreaktion hervor. Jeder Impfstoff oder jede Antikörperkombination müsste auf mehrere verschiedene Stellen der HIV-Virushülle abzielen.

Laut Morris ist es dieser letzte Faktor, der dem Uhambo-Impfstoff zum Verhängnis werden könnte. Der Impfstoff RV144 aus dem Jahr 2009 - dessen milde Wirksamkeit nach wie vor der einzige Beweis dafür ist, dass ein HIV-Impfstoff beim Menschen überhaupt funktionieren kann - wurde Freiwilligen in Thailand verabreicht, die weniger genetische Variationen in ihrem HIV aufwiesen als die sehr unterschiedlichen Viren, die sich während der breiten Epidemie im südlichen Afrika entwickelten.

Daher kam es in der Uhambo-Studie zu einer schwächeren Antikörperreaktion auf einen entscheidenden Bestandteil der HIV-Hülle - die so genannte V2-Schleife. Die Studienteilnehmer in RV144 waren auch einem geringeren HIV-Risiko ausgesetzt als die Teilnehmer der Uhambo-Studie. Wenn ein Impfstoff das Infektionsrisiko bei einmaligem Risiko senken kann, wird bei häufigen Risiken die Gefahr einer Ansteckung ungleich höher.

Derzeit laufen zwei Phase-III-Wirksamkeitsstudien, HVTN 705 (Imbokodo) bei Afrikanerinnen und HVTN 706 (Mosaico) bei schwulen und bisexuellen Männern und Transgender-Frauen. Die Studien zielen darauf ab, die Immunantwort zu stärken, indem sie Antigene von vielen verschiedenen viralen Subtypen enthalten (daher der Name Mosaico). Die Ergebnisse werden in den nächsten zwei Jahren erwartet.

Hoffen wir, dass diese Impfstoffe erfolgreich sind. Falls sie scheitern, so Morris, dann werden sie wahrscheinlich die letzten sein, die nicht-neutralisierende Antikörper hervorrufen. Diese weniger spezifischen Antikörper greifen nicht direkt in die virale Replikation ein. Weil sie sich aber sehr rasch vermehren, signalisieren sie den beiden anderen Zweigen des Immunsystems - dem angeborenen und dem zellulären Zweig -, dass sie die natürlichen Killerzellen und T-Suppressor-Zellen (CD8) mobilisieren sollen, die virusbekämpfende Chemikalien absondern und infizierte Zellen abtöten.

Es werden noch weitere Ansätze für die Impfstoffentwicklung ausprobiert – zum Beispiel durch sogenanntes «reverse-engineering», eine wirksame Immunantwort, oder auch durch passive Immunisierung. Damit haben wir eine erfreuliche Pipeline von Studien mit bNAb-Kombinationskandidaten, welche am Laufen sind: derzeit sind es elf Humanstudien. Die meisten sind in der Phase I (Sicherheit und Immunogenität), zwei haben bereits die Phase II (Dosierung und vorläufige Wirksamkeit) erreicht. Wir müssen damit rechnen, dass Imbokodo und/oder Mosaico sich nicht als sehr wirksam erweisen. Damit sind wir weiterhin von einem wirksamen Impfstoff entfernt. Aber die ersten Studien zu einer möglicherweise neuen Generation von HIV-Impfstoffen beginnen jetzt beim Menschen.

 

Heilung

Eine ganz frühe HIV-Therapie ist wichtig: Wer sofort eine Therapie bekommt, bevor das Immunsystem geschwächt ist, hat ein kleineres HI-Virenreservoir. Das könnte die Aussichten auf eine funktionelle Heilung verbessern. Diese nicht unerwartete Hypothese bestätigt sich in mehreren an der IAS 2021 gezeigten Studien.

Nach der Erstinfektion bildet HIV ein dauerhaftes Reservoir inaktiver Viren in langlebigen, ruhenden T-Zellen. Die Therapie hemmt zwar die Virusreplikation, kann aber diese latenten viralen Baupläne nicht löschen. Bei einem Behandlungsunterbruch werden deshalb sofort wieder neue Viren produziert – darum ist HIV so schwer heilbar.

Die grosse START Studie hat 2015 in aller Deutlichkeit gezeigt, dass Menschen welche die antiretrovirale Therapie mit mehr als 500 CD4-Zellen beginnen, besser und gesünder überleben, als jene Leute die mit der Therapie zuwarten, bis die CD4 unter 350 fallen.

In einer START-Substudie2 verglichen die Forscher die Grösse des Virusreservoirs bei Personen, die bei Therapiebeginn eine CD4-Zahl von 500-599, 600-799 oder mehr als 800 aufwiesen. Die Mehrheit der Studienteilnehmer waren Frauen, die meisten waren schwarz und durchschnittlich etwa 40 Jahre alt.

Nach drei Jahren Therapie wurden die Proben in einem speziellen Verfahren untersucht. Dabei fanden die Forscher heraus, dass die Gesamt-HIV-DNA bei Personen, die die Behandlung mit einer CD4-Zahl von über 800 begannen, niedriger war als bei Personen, die mit 600-799 oder 500-599 Zellen/mm3 begannen (16, 30 bzw. 68 Kopien pro Million Zellen).

Die Forscher stellten ausserdem fest, dass ältere Menschen und Frauen niedrigere Gesamt-HIV-DNA-Werte aufwiesen als jüngere Menschen und Männer. Die Forscher folgern daraus, dass Menschen mit HIV, die vor Beginn der ART eine CD4-T-Zellzahl von ≥800 Zellen/mm3 aufweisen, über eine verbesserte Fähigkeit zur Eliminierung latent infizierter Zellen verfügen und damit möglicherweise von einer Heilungsstudie profitieren könnten.

Brian Moldt von Gilead präsentierte eine weitere Studie3, welche die Grösse und Vielfalt des viralen Reservoirs sowie die Anfälligkeit von HIV für breit neutralisierende Antikörper (bNAbs) untersuchte. Auch hier wurden Studienteilnehmer rekrutiert, welche in verschiedenen Phasen der Infektion mit einer Therapie begonnen hatten.

In dieser Studie wurden die Teilnehmer in vier Gruppen eingeteilt. Fiebig-Stadium I oder II (wenn HIV-RNA und das p24-Antigen nachgewiesen werden können), Fiebig III oder IV (wenn HIV-Antikörper erstmals nachweisbar sind), späte akute Infektion (drei Monate oder weniger) und chronische Infektion (über sechs Monate). In jeder Gruppe waren etwa 16 Teilnehmer, mehr als 90 % waren Männer, sie waren seit drei bis fünf Jahren unter Therapie und hatten hohe CD4-Werte von 700 bis 900.

Die Teilnehmer unterzogen sich einem speziellen Verfahren, bei dem Blut entnommen, die weissen Blutkörperchen entfernt und der Rest des Blutes dem Körper wieder zugeführt wird. Dabei wurden T-Zellen und andere Immunzellen untersucht, und die Empfänglichkeit für den bNAb Elipovimab von Gilead durch Genotypisierung des HIV-Hüllgens bestimmt.

Die Forscher stellten fest, dass die Gesamt-DNA in den Gruppen Fiebig I-II und Fiebig III-IV zwar unterschiedlich war, aber tiefer als in den Gruppen mit spätakuter oder chronischer Infektion. Die Kohorte mit spätakuter Infektion wies einen niedrigeren Wert auf als die Kohorte mit chronischer Infektion. Zudem war die virale Diversität bei Personen, die während einer akuten Infektion mit der Behandlung begannen, geringer als bei chronisch Infizierten. Menschen, die früher mit der ART-Behandlung begannen, waren im Allgemeinen auch anfälliger für Elipovimab. Die Forscher stellen fest, dass jene Patienten, die während der Fiebig-I-IV-Phase eine Therapie beginnen, aufgrund kleinerer, weniger diverser HIV-Reservoirs eine optimale Zielgruppe für Proof-of-Concept-Heilungsstudien wären, so die Schlussfolgerung der Forscher.

Es wurden in der Heilungsforschung noch weitere Studien präsentiert. Insgesamt zeigt sich, dass die Forschung in diesem Bereich gut unterwegs ist, und laufend neue Erkenntnisse produziert. Dass sich auch die Industrie beteiligt, ist ein weiteres positives Zeichen – es zeigt uns, dass man dort an einen Durchbruch glaubt und entsprechend investiert.

 

Therapie

Lenacapavir: Ein Medikament eröffnet neue Horizonte - zweimal im Jahr und kein Problem

Injizierbares Lenacapavir wird als neues Medikament für die HIV-Behandlung getestet. Es soll einerseits Menschen mit HIV helfen, die wegen einer Multi-Drug-Resistenz (MDR) keine anderen Behandlungsoptionen mehr haben. Daten aus zwei Studien, der CAPELLA-Studie und der CALIBRATE-Studie, wurden auf der IAS 2021 präsentiert. Die CAPELLA-Studie untersucht Lenacapavir zur Behandlung von MDR-HIV. In der Studie erreichten mehr als 80 % der Teilnehmenden, die die Kombinationstherapie mit Lenacapavir erhielten, nach 26 Wochen nicht nachweisbare Viruslasten. Die CALIBRATE-Studie wird durchgeführt, um Lenacapavir auch als Erstlinien-Medikament zu evaluieren. Die Ergebnisse dieser kleinen Studie weisen darauf hin, dass Lenacapavir bei Patienten, die mit einer HIV-Behandlung beginnen, zweimal im Jahr als Teil einer Kombinationstherapie verabreicht werden kann.

 

Biktarvy: Vier Jahre später

Gilead präsentierte eine Vier-Jahres-Datenanalyse für Biktarvy (B/F/TAF). Diesen Daten zufolge hat Biktarvy eine hohe Wirksamkeit und anhaltende Unterdrückung des Virus bei Patienten mit HIV über einen längeren Zeitraum gezeigt.

 

Fusionshemmer zur HIV-Behandlung

Das chinesische Unternehmen «Frontier Biotechnologies» präsentierte die Ergebnisse der klinischen Studie TALENT zu Aikening (Albuvirtide), einem langwirksamen HIV-Fusionshemmer. Die Studie hat gezeigt, dass eine Behandlung mit zwei Medikamenten, einschliesslich injizierbarem Aikening als Hauptmedikament (einmal pro Woche) anstelle von zwei NRTIs, eine schnelle und anhaltende Virussuppression bewirken kann und dass eine 48-wöchige Behandlung so wettbewerbsfähig ist wie eine standardmässige Triple-Therapie. Das Medikament zeigte eine hohe Resistenzbarriere, keine Reaktion an der Injektionsstelle und eine hohe Gesamtsicherheit.

 

Neue HIV-Antikörpertherapie bei Affen getestet

Eine neue duale Therapie mit Medikamenten, deren Antikörper sich nicht gegen HIV richten, sondern gegen Wirtsproteine, die dazu beitragen, die HIV-Infektion im Körper aufrechtzuerhalten, reduzierte die Viruslast bei Affen, die chronisch mit dem hochpathogenen Affen-Analogon von HIV infiziert waren. Die erste Runde der Tierversuche ergab vielversprechende Hinweise, dass eine künftige neue Antikörpertherapie HIV vielleicht ohne ART kontrollieren kann.

 

Warum unterbrechen Menschen ihre HIV-Behandlung und was kann sie zurückbringen?

Forschende aus den USA griffen das Thema Therapietreue und Therapie-Stopp auf und präsentierten die Ergebnisse der Studie auf der IAS2021. In ihrer Befragung fanden sie heraus, welches Modell der HIV-Behandlung von Menschen bevorzugt wird, die derzeit keine ART nutzen. Laut der Studie können „hoher Komfort, einfache Zugänglichkeit, Beachtung der Privatsphäre und hochwertige Versorgung“ Menschen zurück zur HIV-Therapie bringen.

 

Neues Behandlungsschema für hochresistente Tuberkulose

Eine neue Studie der TB Alliance hat gezeigt, dass ein BPaL-Schema (bestehend aus Bedaquiline, Pretomanid and Linezolid) zur Behandlung von hochresistenter Tuberkulose auch dann wirksam bleibt, wenn die Linezolid-Dosis reduziert wird. Die Experten stellten auch eine Abnahme der mit Linezolid verbundenen Nebenwirkungen fest.

 

Behandlung von Kryptokokken-Meningitis für Menschen mit HIV

Eine Studie bei HIV-bedingter Kryptokokken-Meningitis in Afrika südlich der Sahara ergab, dass eine einzelne hohe Dosis von liposomalem Amphotericin B genauso wirksam war wie eine Standardbehandlung. Die Studie zeigte auch, dass das Medikament weit weniger Nebenwirkungen verursacht als das Standardbehandlungsschema.

 

PrEP

Vaginalring mit Dapivirin als PrEP für Frauen

Zwischenergebnisse einer HIV-Präventionsstudie zeigten bei heranwachsenden Mädchen und jungen Frauen in Afrika eine hohe Adhärenz beim Dapivirin-Vaginalring und oraler PrEP. Die Studie bewertete die Sicherheit, Adhärenz und Akzeptanz beider Produkte. Ebenfalls auf der Konferenz gaben Forschende die Ergebnisse einer weiteren DELIVER-Studie bekannt, in der die Sicherheit des Dapivirin-Vaginalrings und des oralen Tenofovir/FTC bei schwangeren Frauen untersucht wurde. Die Studie ergab, dass beide Präventionsmethoden sicher sind.

 

Cabotegravir als PrEP bei Frauen

In der Studie HPTN084 bewerteten Forschende die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabotegravir-Injektionen4,5 alle zwei Monate im Vergleich zu einer täglichen oralen PrEP mit Tenofovirdisoproxilfumarat und Emtricitabin (TDF/FTC; Truvada oder Analoga). An den Studien nahmen etwa 3’000 Cis-Frauen im Alter zwischen 18 und 45 Jahren aus sieben Ländern Subsahara-Afrikas teil. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Cabotegravir-Injektionen als PrEP bei Frauen mit 92 % viel wirksamer waren als orale Medikamente. Die parallele Studie HPTN083 ergab, dass Cabotegravir-Injektionen bei schwulen, bisexuellen Männern und Trans-Frauen 66 % wirksamer waren als tägliche TDF/FTC-Tabletten.

 

David Haerry & Alex Schneider / August 2021

 

 

1 HIV vaccines and immunotherapy: Quo vadis?, https://theprogramme.ias2021.org/Programme/Session/69

2 Hudson F et al. Lower HIV reservoir size in individuals who maintain higher CD4+ T cells counts prior to antiretroviral therapy initiation: the Strategic Timing of Antiretroviral Treatment (START) HIV reservoir study 11th IAS Conference on HIV Science, abstract PEBLB13, 2021.

3 Moldt B et al. Evaluation of HIV-1 reservoir size and broadly neutralizing antibody (bNAb) susceptibility in individuals who initiated ART during acute and chronic infection 11th IAS Conference on HIV Science, abstract OAA0405, 2021.

4 Marzinke M et al. Long-acting injectable PrEP in women: laboratory analysis of HIV infections in HPTN 08411th IAS Conference on HIV Science, abstract PECLB25, 2021

5 Moore M et al. Estimated long-acting PrEP effectiveness in the HPTN 084 cohort using a model-based HIV incidence in the absence of PrEP. 11th IAS Conference on HIV Science, abstract OAC0105, 2021