Therapie & Gesundheit – 12. August 2020

AIDS 2020: Forschung, aber vor allem PrEP

An der virtuellen AIDS 2020 gab es puncto HIV-Therapie keine grossen Neuigkeiten. Sehr ergiebig hingegen war die Prävention, und insbesondere die Prä-Expositionsprophylaxe PrEP. Man reibt sich geradezu die Augen: Die Prävention ist sexy geworden, seit PrEP raus ist aus der Schmuddelecke – sowohl bei den Anwendern wie auch in der Forschung.

Therapie
Letztmals haben wir von der virtuellen CROI 2020 über die Entwicklung von Islatravir berichtet. Islatravir gehört zu einer neuen Substanzklasse, den Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Translokationsinhibitoren. An der AIDS 2020 wurden nun die 48-Wochen Resultate aus der Phase 2b-Studie präsentiert – diesmal vor allem Sicherheitsdaten. Aus früheren Studien wissen wir, dass Islatravir mehr als zehnmal stärker wirkt als andere zugelassene antiretrovirale Medikamente, gegen HIV-Resistenzmutationen aktiv ist und eine sehr lange Halbwertszeit im Körper hat. Die laufende Forschung untersucht Islatravir für die Therapie und für den Einsatz in der PrEP. Für die Therapie ist Islatravir in einer Zweierkombination mit dem Nicht-Nukleosidanaloga Doravirin vorgesehen.

Die Wirksamkeitsdaten zeigten vor einem Jahr, dass die Zweifachkombination in der optimalen Dosis (0,75 mg) die Viruslast mindestens ebenso gut unterdrückte wie die Dreierkombination, wobei 90 % gegenüber 84 % nach 48 Wochen eine nicht nachweisbare Viruslast aufwiesen.

Chloe Orkin aus London zeigte nun Daten von Studienteilnehmern1, welche das Islatravir-Schema wegen protokolldefinierter virologischer Schwäche (englisch: protocol-defined virological failure PDVF) abbrachen. Ein kleiner Anteil der Personen, welche eine antiretrovirale Therapie beginnen, haben weiterhin eine niedrige Viruslast, insbesondere wenn sie mit einer hohen Viruslast beginnen. Bei insgesamt sechs Studienteilnehmern aus verschiedenen Armen lag eine PDVF vor, doch die gemessene Viruslast war bei allen unter 80 Kopien/ml. Damit Resistenzmessungen möglich sind, braucht es Werte von mindestens 400 Kopien. Alle 6 Patienten wurden also umgestellt, und drei von ihnen hatten weiterhin während fast einem Jahr eine niedrige, nachweisbare Viruslast. Das entspricht Beobachtungen aus früheren Studien.

In einer zweiten Präsentation zeigte Edwin DeJesus die 48-Wochen Sicherheitsdaten2. In allen Studienarmen wurden in den ersten 24 Therapiewochen häufiger unerwünschte Ereignisse gemeldet als in der zweiten 24-Wochen-Periode. Die beobachteten Nebenwirkungen waren grundsätzlich milder Natur; es gab keine Studienabbrüche aus diesem Grund. Eine wachsende Besorgnis bei Menschen unter antiretroviraler Therapie sind die Auswirkungen auf das Körpergewicht. 38% der Teilnehmer in der kombinierten Islatravir-Gruppe und 23% in der Delstrigo-Gruppe zeigten eine Gewichtszunahme von mindestens 5%. Dies geschah vor allem in den ersten 24 Wochen und könnte auf einen "Rückkehr zur Gesundheit"-Effekt hindeuten, meinte DeJesus. Schlussfolgerungen sind in dieser kurzen Beobachtungszeit aber nicht möglich.

Zum Thema Gewichtszunahme bei Menschen unter antiretroviraler Therapie gab es einige wichtige weitere Studien. Eine Forschergruppe aus den USA3 berichtet, dass Menschen mit HIV dreimal so schnell an Gewicht zunahmen wie HIV-negative Menschen in einem ähnlichen Alter, unabhängig vom Ausgangsgewicht. Weitere Daten bestätigen den Zusammenhang zwischen Gewichtszunahme und Dolutegravir, sowie eine Studie, die einen Zusammenhang mit der neuen Substanz Tenofovir-Alafenamid (TAF) zeigte4. Personen, die von der älteren Version von Tenofovir auf TAF umgestiegen waren, nahmen rasch an Gewicht zu, unabhängig von den anderen Anti-HIV-Medikamenten, die sie einnahmen.

PrEP
Es ist schwer, aus der Menge von interessanten Präsentationen und Postern die wichtigsten zu finden. Zwei Forschergruppen befassten sich mit der PrEP bei Bedarf. In San Francisco wurden die Nutzer einer Klinik für sexuelle Gesundheit über diese Abgabeform informiert. Ein Viertel der Klienten stellte darauf von der Dauertherapie auf Einnahme bei Bedarf um. Die Ansteckungsraten und der Bedarf an Post-Expositionsprophylaxe PEP blieben tief5.
Die Gruppe aus Frankreich hingegen berichtet, dass das Dosierungsschema bei der Bedarfs-PrEP oft missverstanden wird6. Die Forscher plädieren für eine verbesserte und einfachere Kommunikation. Insbesondere empfehlen sie, die Kommunikation für die Bedarfs-PrEP und die Dauer-PrEP anzugleichen:

  • Beim Starten der PrEP sollen insgesamt zwei Tabletten zwischen 2 und 24 Stunden vor dem Sex genommen werden.
  • Danach soll täglich eine Tablette genommen werden, solange die Leute Sex haben.
  • Nach dem letzten Sex soll noch zwei Tage lang eine Pille eingenommen werden.

Das ist sehr einleuchtend und könnte die Kommunikation tatsächlich erleichtern.

Eine Studie aus den USA berichtet von mindestens 28'000 Frauen, die eine PrEP begonnen haben7. Die meisten Nutzerinnen leben im Nordosten der USA, während der grösste Bedarf im Süden wäre.

In Kenia und Uganda läuft die SEARCH-Studie seit 2013. Sie bietet den Teilnehmern eine intensivierte Gesundheitsfürsorge, darunter universelle HIV-Tests, antiretrovirale Therapie für Menschen mit HIV, und Pflege für andere Erkrankungen wie Diabetes und Bluthochdruck. In diese Studie wurde seit 2016 eine PrEP-Abgabe integriert, worauf die neuen HIV-Ansteckungen in den Risikogruppen um 74% zurückgingen8. Das ist das bisher beste Resultat eines PrEP-Programms in Sub-Sahara Afrika.

Gleich mehrere Studien befassten sich mit Auswirkungen von COVID-19 auf PrEP, sexuellem Verhalten und dem Erbringen von Leistungen in diesem Bereich. Lock-down Massnahmen führten zu einer Reduktion sexueller Kontakte, der Anzahl Partner und dem PrEP-Einsatz in den USA und in Australien. Nur wenige Leute konnten sich die PrEP nicht mehr besorgen, doch gibt es Befürchtungen, dass Neuinfektionen ansteigen könnten, falls die PrEP-Programme nicht rechtzeitig wieder voll offenstehen. In einer australischen Studie haben viele die PrEP unterbrochen, aber 86% wegen des Coronavirus, und nur 17% weil sie Versorgungsprobleme hatten9. Eine Umfrage aus den USA berichtet ähnliches10. Auch hier gingen die sexuellen Aktivitäten und der Gebrauch von Dating-Apps zurück. Ein Drittel der Nutzer hat die PrEP abgebrochen, 89% davon weil sie keine sexuellen Risiken mehr hatten. Elf Leute hatten keinen Zugang mehr zu einer PrEP, aber der Grund war ein sehr amerikanischer: Sie haben ihre Arbeit, und damit auch die Krankenversicherung verloren. Die Leistungserbringer berichten von Schwierigkeiten beim Zugang zu Labors, welche COVID-19 Nachweistests priorisieren. Fast drei Viertel mussten STI-Tests und Monitoring verschieben, und 15% verzichteten ganz einfach auf die Nachweistests und verschrieben trotzdem weiter.

Die PrEP der Zukunft?
Im letzten Newsletter reichte es grad noch für eine Kurzmeldung. Eine PrEP als Depotspritze verabreicht ist der heutigen oralen Einnahme überlegen, sodass die Studie vorzeitig abgebrochen werden musste11. Wie deutlich war vor zwei Monaten nicht ganz klar, weil noch nicht alle Daten vorlagen. In der HPTN083 Studie waren 4'566 schwule und bisexuelle Männer sowie Transfrauen eingeschlossen. Die parallel geführte HPTN084 Studie mit 3'200 Frauen ist hingegen noch am Laufen; hier erwarten wir die Resultate in circa einem Jahr.
HPTN083 hatte zwei Arme:

  • Cabotegravir Injektionen und orales Placebo-Truvada, sowie
  • Truvada Tabletten und Placebo Injektionen

Im Truvada-Arm gab es während der Studiendauer 39 HIV-Infektionen; im Cabotegravir-Arm bloss 13, also bloss ein Drittel. Das heisst nun aber nicht, dass eine PrEP mit Truvada «schlecht» oder «unwirksam» ist. Die gespritzte Depotformulierung ist einfacher in der Anwendung, man muss nicht immer daran denken, die Tabletten zu nehmen. In der Analyse der insgesamt 52 Ansteckungen sieht man aber, dass diese nicht alle auf schlechte Adhärenz zurückzuführen waren. Zwei Ansteckungen passierten, als die Studienteilnehmer die ersten Tabletten nahmen und der Schutz noch nicht aufgebaut war. Fünf weitere Leute steckten sich in der Lücke beim Wechseln von Pillen auf die Spritze oder beim Wechsel vom gespritzten Cabotegravir auf Truvada an. Insgesamt fünf Ansteckungen passierten während der Einnahme von gespritztem Cabotegravir – warum, das steht noch in den Sternen. Auch im Truvada Arm sind die Ansteckungen nicht so einfach zu erklären. Bei 10 Männern ist die Sache klar – drei wurden vor dem eigentlichen Beginn angesteckt, und sieben weitere nach einer langen Pause oder weil sie sich nicht mehr meldeten. 30 Leute steckten sich an - und alle sagten, sie hätten eine gute Adhärenz gehabt. Die Labordaten der Betroffenen sind noch nicht alle ausgewertet.

Nebenwirkungen
Es war fast zu erwarten, dass die häufigste Nebenwirkung Reaktionen an der Injektionsstelle waren. Diese betrafen 4 von 5 Menschen, welche Cabotegravir spritzten, aber bloss 30% derjenigen, welche das Placebo injizierten. Mit der Zeit reduzierten sich diese Reaktionen aber auf 20-30% der Leute unter Cabotegravir und fast auf Null beim Placebo. Bloss 2,2% der Teilnehmer unterbrachen die Studie aus diesem Grund.
Auswirkungen auf die Nierenfunktion gab es bei 72% der Leute im Truvada-Arm – diese Nebenwirkung ist bekannt. Interessanterweise sind aber auch 68,5% der Leute im Cabotegravir-Arm betroffen. Für die Praxis macht das keinen Unterschied. Die Auswirkungen aufs Gewicht beider Substanzen sind langfristig vergleichbar. Die jährliche Inzidenz von Gonorrhöe und Chlamydien war bei 27%, von Syphilis bei 16%. Das ist weniger als in anderen Studien, zeigt aber, dass die PrEPster häufig Sex ohne Kondome haben.

Langfristige Bedeutung
Eingangs haben wir gefragt, ob die injizierte PrEP die PrEP der Zukunft ist. Für einige Leute kann man das bejahen, für andere eher nicht. So ganz einfach in der Anwendung ist die injizierte PrEP nämlich auch nicht:

  • Man wird die Depotformulierung aus Sicherheitsgründen mit Pillen einleiten müssen, denn man muss man sicher sein, dass die Anwender die Substanz gut vertragen. Erst dann kann man auf die Spritze umstellen.
  • Die Depotformulierung bleibt bis zu einem Jahr im Körper nachweisbar. Das heisst: Man kann nicht einfach plötzlich damit aufhören, sondern muss mit einem Jahr orale Dosierung ausleiten, weil sich sonst bei einer allfälligen HIV-Infektion Resistenzen bilden könnten.

Aus diesen Einschränkungen ergibt sich, dass die Depotformulierung sich nur für den längerfristigen Einsatz, nicht aber für eine kurzfristige und flexible Nutzung eignet. Man kann sich also nicht vor den Ferien schnell eine Spritze setzen und dann Party machen. Für Frauen, und insbesondere stark gefährdete Gruppen wie Sexarbeiterinnen könnte die neue Formulierung aber vorteilhaft sein. Die Substanz Truvada muss bei Frauen eine Woche eingeleitet werden, bis in der Vagina eine schützende Konzentration aufgebaut ist. Auch sexuell dauerhaft sehr aktive schwule Männer könnten sich für die Depotformulierung erwärmen.

Weitere Substanzen in Entwicklung
Als Nachfolgesubstanz für Truvada ist die Kombination Emtricitabin und Tenofovir Alafenamide, abgekürzt F/TAF, in Entwicklung. F/TAF muss wie Truvada täglich eingenommen werden. Hier wissen wir bereits, dass die Wirksamkeit Truvada zumindest ebenbürtig ist. Seit einem Jahr wissen wir auch, dass die neue Substanz die Schutzwirkung bei Männern rascher aufbaut, nämlich innert zwei Stunden. Sie bleibt auch länger im Körper, nämlich 16 Tage. Im Prinzip könnte die neue Formulierung für eine PrEP bei Bedarf interessant sein.
Ob sich die neue Formulierung in der Praxis durchsetzt, wird nicht zuletzt eine Preisfrage sein. Wird F/TAF bei Frauen besser wirken? Das wissen wir leider noch nicht, und ob das Nebenwirkungsprofil besser wird als bei Truvada, muss sich auch erst weisen.

Auch die Firma MSD hat etwas im Köcher – ein Implantat mit der neuen Substanz Islatravir. Dieses würde einmal pro Jahr eingesetzt und ist von aussen nicht sichtbar. Eine Studie namens MK-8591-016 begann im letzten Herbst Teilnehmer zu rekrutieren; im Moment ist die Aufnahme zusätzlicher Probanden wegen der COVID-19 Krise unterbrochen.

 

 

David Haerry / August 2020

 

 

1. Orkin C et al. Analysis of protocol defined virologic failure through week 48 from a phase 2 trial (P011) of islatravir and doravirine in treatment-naïve adults with HIV-1 infection. 23rd International AIDS Conference, abstract OAB0302, 2020

2. DeJesus E et al. Islatravir safety analysis through week 48 from a phase 2 trial in treatment naive adults with HIV-1 infection. 23rd International AIDS Conference, abstract OABO305, 2020

3. Silverberg M et al. Changes in body mass index over time in persons with and without HIV. 23rd International AIDS Conference, abstract 8747, 2020

4. Mallon P et al. Weight gain before and after switch from TDF to TAF. 23rd International AIDS Conference, abstract 3283, 2020

5. Broussard J et al. PrEP 2-1-1 education increases PrEP uptake and preserves effective PrEP coverage in a large nurse-led community-based sexual health clinic in San Francisco. 23rd International AIDS Conference, abstract OAC0503, 2020

6. Morel S et al. Overcoming the dichotomy of daily and event driven PrEP regimens for MSM: Lessons learned from community support programs in France. 23rd International AIDS Conference, abstract PED0759, 2020

7. Guest J et al. PrEP update in women in the US from 2012-2017. 23rd International AIDS Conference, abstract no 9302, 2020

8. Koss Catherine A et al. Lower than expected HIV incidence among men and women at elevated HIV risk in a population-based PrEP study in rural Kenya and Uganda: Interim results from the SEARCH study. 23rd International AIDS Conference, abstract no 875, 2020

9. Hammoud M et al. Impact of physical distancing due to COVID-19 on sexual behaviours and HIV pre-exposure prophylaxis (PrEP) use among Australian gay and bisexual men: Implications for trends in HIV. 23rd International AIDS Conference, abstract OACLB0103, 2020

10. Brawley S et al. Impact of Shelter In Place Orders on PrEP access, usage and HIV risk behaviours in the United States. 23rd International AIDS Conference, abstract OADLB0101, 2020

11. Landovitz RJ et al. HPTN083 interim results: Pre-exposure prophylaxis (PrEP) containing long-acting injectable cabotegravir (CAB-LA) is safe and highly effective for cisgender men and transgender women who have sex with men (MSM,TGW). 23rd International HIV Conference (AIDS 2020: Virtual), abstract OAXLB0101, 2020