Therapie & Gesundheit – 16. Juni 2020

COVID-19 Risiko für Menschen mit HIV Stellungnahme der europäischen Fachgesellschaft EACS und der nationalen Fachgesellschaften BHIVA (GB), DAIG (DE), GESIDA (SP) und Polen

 

COVID-19 & HIV
Fallstudien von HIV-Patienten mit COVID-19 sind aus China, Spanien, Deutschland, Italien und den USA veröffentlicht worden(1-6). Bislang gibt es keine eindeutigen Hinweise auf eine höhere COVID-19-Infektionsrate oder einen anderen Krankheitsverlauf bei Menschen mit HIV als bei HIV-negativen Menschen. Bemerkenswert ist, dass die meisten HIV-Fallberichte in ihrer Studienpopulation ein jüngeres Alter aufweisen als bei HIV-negativen hospitalisierten COVID-19-Patienten, die Komorbiditätsraten aber vergleichbar sind. In einer britischen Kohortenstudie, die Ergebnisse bei 16.749 hospitalisierten Patienten mit COVID-19 berichtete, waren nur 1% der Patienten mit HIV ko-infiziert. HIV hatte keinen negativen Einfluss auf das Überleben7.

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 mit dem Alter, dem männlichen Geschlecht und bei bestimmten chronischen medizinischen Problemen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronischen Lungenerkrankungen, Adipositas und Diabetes zunimmt. Obwohl Menschen mit HIV, die mit einer normalen CD4-T-Zellzahl und unterdrückter Viruslast behandelt werden, möglicherweise kein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf haben, weisen viele HIV-Infizierte andere Nebenerkrankungen auf, welche ihr Risiko trotzdem erhöhen. Dazu gehören chronische medizinische Probleme wie Herz-Kreislauf- und chronische Lungenerkrankungen, die bei HIV-Infizierten häufiger auftreten. Weiterer Risikofaktor ist das Alter: in Europa sind fast die Hälte der HIV-Infizierten älter als 50 Jahre alt. Rauchen gilt als Risikofaktor für Atemwegsinfektionen; die Raucherentwöhnung sollte daher für alle Patienten gefördert werden. Influenza- und Pneumokokken-Impfungen sollten auf dem neuesten Stand gehalten werden.

Es muss davon ausgegangen werden, dass eine Immunsuppression, die durch eine niedrige CD4-T-Zellzahl (<200/µl) angezeigt ist oder nicht antiretroviral behandelt wird, ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf verbunden ist. Die Daten bei solchen Patienten sind jedoch spärlich, da die meisten HIV-infizierten COVID-19-Patienten bisher unter antiretroviraler Therapie standen und erfolgreich mit meist unterdrückter HIV-Viruslast behandelt wurden. Bei Patienten mit niedrigen CD4-Zahlen (<200/ml) oder bei Patienten, bei denen während einer COVID-19-Infektion ein CD4-Rückgang zu beobachten ist, sollte daran gedacht werden, eine opportunistische Infektionsprophylaxe (OI-Prophylaxe) einzuleiten. Diese zielt nicht darauf ab, einen schwereren Verlauf von COVID-19 zu verhindern, sondern vielmehr auf Komplikationen durch zusätzliche opportunistische Infektionen. Weitere Informationen zu Empfehlungen für die Prophylaxe und Behandlung spezifischer opportunistischer Infektionen finden Sie in den BHIVA/EACS-Richtlinien für HIV/Aids.

Die laufende Diskussion über eine mögliche vertikale Übertragung von COVID-19 bleibt kontrovers. Obwohl nur in wenigen Fallberichten eine perinatale Übertragung behauptet wurde, konnten mehrere andere grosse Fallserien keinen Fall einer vertikalen Übertragung finden(8-11). Schwangere Frauen mit kritischem COVID-19, die während ihres Krankheitsverlaufs gebären, entbinden meist per Kaiserschnitt vorzeitig11. Bislang war der klinische Verlauf des Neugeborenen jedoch ereignislos.

Bestehende nationale Richtlinien sollten hinsichtlich der Verringerung des Risikos einer COVID-19-Infektion und der Bewältigung der Symptome befolgt werden(12-15).

COVID-19 und die antiretrovirale Therapie
Die beschleunigte Forschung und Veröffentlichung sind ein Gewinn, solange man sich bewusst ist, dass Ergebnisse vor der offiziellen Publikation verbreitet und/oder ohne die übliche Begutachtung durch Fachkollegen veröffentlicht werden können. Es gibt laufende Diskussionen und Forschungen über einige antiretrovirale HIV-Medikamente, die möglicherweise eine gewisse Aktivität gegen COVID-19 aufweisen. Die erste randomisierte klinische Studie mit Lopinavir/Ritonavir begann im Median 13 Tage nach Symptombeginn und zeigte bei 199 hospitalisierten Erwachsenen mit schwerem COVID-19 keinen Nutzen gegenüber der Standardbehandlung16. Es gibt keine Belege für die Anwendung anderer antiretroviraler Medikamente, einschliesslich Protease-Inhibitoren; in der Tat zeigt die Strukturanalyse keine Bindung von Darunavir an die COVID-19-Protease. Darüber hinaus deuten italienische Fallberichte darauf hin, dass Darunavir die Infektion mit SARS-CoV-2 bei Menschen, die mit HIV leben, nicht verhindert oder vor einer Verschlechterung der Atemfunktion schützt, zumindest nicht in einer Dosis von 800 mg täglich17.

In-silico-Daten deuten darauf hin, dass TDF/FTC an das SARS-CoV-2 Nsp1-Protein binden könnte18, während zwei nicht überprüfte Studien zeigen, dass TDF und TAF Inhibitoren der SARS-CoV-2-Polymerase sein könnten(19,20). Es gibt jedoch keine In-vitro-Daten, welche die antivirale Aktivität von TDF/FTC gegen SARS-CoV-2 unterstützen21. Gegenwärtig ist eine grosse randomisierte plazebokontrollierte Phase-3-Studie in Spanien geplant, in der die HIV-Präexpositionsprophylaxe (PrEP) mit der Kombination von TDF/FTC und niedrig dosiertem Hydroxychloroquin (HCQ) als Prophylaxe für COVID-19 bei medizinischem Personal eingesetzt wird22. Die Ergebnisse der klinischen Studie müssen abgewartet werden, um die Nützlichkeit dieser PrEP-Strategie zu beleuchten.

Gegenwärtig gibt es keine Hinweise, die den Wechsel eines Patienten von seiner üblichen antiretroviralen Therapie rechtfertigen würden. Darüber hinaus gibt es keine Belege, die dafür sprechen, dass HIV-negative Menschen ausserhalb des Kontexts einer PrEP antiretrovirale Medikamente einnehmen sollten. Um eine HIV-Übertragung zu verhindern sollte eine PrEP wie verschrieben durchgeführt werden. Es gibt derzeit keinen Beweis dafür, dass die PrEP gegen COVID-19 wirksam ist.

COVID-19 Therapie: andere Möglichkeiten
Eine kürzlich durchgeführte Studie zu Hydroxychloroquin, mit oder ohne Azithromycin, konnte trotz in-vitro-Hemmung von SARS-CoV-2 aus methodischen Gründen keinen eindeutigen klinischen Nutzen nachweisen23; obwohl dieselbe Gruppe einen Infektionskontrollvorteil einer schnelleren viralen Clearance postuliert hat, fehlte ein Kontrollarm zum Vergleich24. Eine kleine randomisierte Studie zeigte Trends für eine verkürzte Zeit bis zur klinischen Genesung und eine kurzfristige radiologische Verbesserung für Hydroxychloroquin25, während eine andere ebenfalls randomisierte Studie keinen Nutzen in Bezug auf die virale Clearance sowie klinische oder radiologische Endpunkte zeigte26. Trotz mangelnder Evidenz wurde in der Tat noch nie eine akute Virusinfektion mit einem der beiden Produkte erfolgreich behandelt27. Die amerikanische Behörde FDA hat eine Notfallgenehmigung erteilt, um die Verwendung von Hydroxychloroquin und Chloroquinprodukten bei bestimmten hospitalisierten Patienten mit COVID-1928 zu erlauben, bis die Ergebnisse aus randomisierten Studien vorliegen. Sehr besorgniserregend sind die vor kurzem veröffentlichten Ergebnisse einer retrospektiven Analyse von Daten von Patienten, die mit einer bestätigten SARSCoV-2-Infektion in allen medizinischen Zentren der Veterans Health Administration der USA hospitalisiert waren. Die Resultate zeigen, dass die Anwendung von Hydroxychloroquin, mit oder ohne Azithromycin, das Intubationsrisiko bei hospitalisierten COVID-19 Patienten nicht verringerte und sogar einen Zusammenhang mit einer erhöhten Sterblichkeit bei Patienten fand, die nur mit Hydroxychloroquin behandelt wurden29. In der Folge wurden zwei weitere Beobachtungsstudien publiziert, die sich mit der Behandlung mit Hydroxychloroquin, Azithromycin oder beiden befassten und die im Vergleich zu keiner der beiden Behandlungen keinen Unterschied in der Sterblichkeit und/oder Intubationsrate zeigten(30,31). Schliesslich wurde eine multinationale Registeranalyse zur Behandlung von COVID-19 bei über 96'000 Personen online veröffentlicht, die keinen Nutzen von Hydroxychloroquin oder Chloroquin allein oder zusammen mit einem Makrolid auf die Ergebnisse der stationären Behandlung von COVID-19 zeigte32. Alle genannten Therapieansätze waren bei der Behandlung von COVID-19 mit einer verminderten Überlebensrate im Krankenhaus und einer erhöhten Häufigkeit ventrikulärer Arrhythmien assoziiert32. Darum warnt die FDA nun vor der Verwendung von Hydroxychloroquin oder Chloroquin für COVID-19 ausserhalb des Krankenhauses oder einer klinischen Studie wegen des Risikos von Herzrhythmusstörungen.

Ein weiterer potenzieller Arzneimittelkandidat für die Behandlung von COVID-19 ist Remdesivir, das ursprünglich für die Ebola-Therapie entwickelt wurde. Remdesivir besitzt eine breite antivirale In-vitro-Aktivität gegen SARS-CoV-233. Erste Fälle aus dem erweiterten Zugangsprogramm unter Verwendung von Remdesivir bei COVID-19-Patienten deuteten auf einen potenziellen klinischen Nutzen hin34. Kürzlich veröffentlichte Daten aus einer ersten randomisierten klinischen Studie aus China an Erwachsenen mit schwerem COVID-19 zeigten jedoch, dass Remdesivir nicht mit statistisch signifikanten klinischen Vorteilen verbunden war35. Remdesivir wurde bei 18 (12%) Patienten wegen unerwünschter Wirkungen frühzeitig abgesetzt, verglichen mit 4 (5%) in der Kontrollgruppe34. Bemerkenswert ist, dass die Studie wegen der geringen Patientenzahl vorzeitig abgebrochen wurde, was ihre Aussagekraft einschränken könnte. Vorläufige Daten zu Remedesivir wurden kürzlich in einer NIAID-Pressemitteilung aus der Adaptiven COVID-19-Behandlungsstudie (ACTT) vorgestellt, in der 1063 hospitalisierte Patienten mit fortgeschrittenem COVID-19 und erkrankter Lunge, die mit Remdesivir randomisiert wurden, sich schneller erholten als ähnliche Patienten, die ein Placebo erhielten35. Konkret betrug die mediane Zeit bis zur Genesung 11 Tage für Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, verglichen mit 15 Tagen für Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Ergebnisse deuteten ebenfalls auf einen Überlebensvorteil hin, wobei die Mortalitätsrate in der Gruppe, die Remdesivir erhielt, 8,0% betrug im Vergleich zu 11,6% in der Placebogruppe (p=0,059)36. In der Zwischenzeit berichtete Gilead auch über die Topline-Ergebnisse ihrer SIMPLE-Studie im Spätstadium, die zeigen, dass eine fünftägige Dosierungsdauer von Remdesivir zu einer "ähnlichen Verbesserung des klinischen Status" führte wie die zehntägige Behandlung, die in der NIAID-Studie und anderen laufenden Studien untersucht wird. In der Anfangsphase der SIMPLE-Studie, die nicht plazebokontrolliert ist, wurden 397 hospitalisierte Patienten mit schweren Manifestationen der COVID-19-Krankheit randomisiert, die zusätzlich zur Standardbehandlung bis zum fünften oder zehnten Tag intravenös mit Remdesivir behandelt werden sollten. Kürzlich wurde eine Erweiterungsphase der Studie hinzugefügt, in die weitere 5600 Patienten aufgenommen werden sollen, darunter auch intubierte Patienten.

Ein dritter Wirkstoff, der kürzlich mit einem verbesserten klinischen Ergebnis von COVID-19 in Verbindung gebracht wurde, ist Famotidin. Bei der Durchsicht von 6212 COVID-19-Patientenakten in China stellten die Ärzte fest, dass viele Überlebende an chronischem Sodbrennen litten und eher Famotidin als das teurere Omeprazol einnahmen. Bei hospitalisierten COVID-19-Patienten, die Famotidin erhielten, schien die Sterblichkeitsrate bei etwa 14% zu liegen, verglichen mit 27% bei denen, die das Medikament nicht erhielten, obwohl das Ergebnis statistisch nicht signifikant war. Gegenwärtig wurden in New York etwa 200 COVID-19-Patienten in kritischem Zustand, darunter viele an Beatmungsgeräten, in eine Studie aufgenommen, die insgesamt 1174 Personen umfassen soll37.

Die vollständigen Ergebnisse dieser Studien wie auch anderer laufender klinischer Studien, insbesondere im Frühstadium der COVID-19-Krankheit, werden mit Spannung erwartet. Eine Liste der derzeit laufenden oder geplanten COVID-19-Studien bei PLWH finden Sie hier.

Aufrechterhaltung der HIV-Versorgung während der COVID-19-Pandemie
Die Einführung von Quarantäne, Distanzhalten und Massnahmen zur Vermeidung von grösseren Menschenansammlungen haben den Zugang zu routinemässigen HIV-Tests verschlechtert, was den Abschluss des ersten UNAIDS-Ziels 90-90-90 weltweit in Frage stellt38. Darüber hinaus werden während der COVID-19-Pandemie der rechtzeitige Beginn mit der HIV-Therapie sowie die Fortsetzung der ART behindert, da sich Ärzte aus HIV-Kliniken die Aufgaben der HIV-Versorgung und der COVID-19-Versorgung teilen, wie kürzlich für mehr als 50% der Kliniken in Mittel- und Osteuropa nachgewiesen wurde39. In vielen Ländern mit hoher COVID-19-Fallbelastung besteht die Notwendigkeit, sich darauf vorzubereiten, mit minimalen medizinischen Ressourcen eine lückenlose Versorgung mit antiretroviralen Medikamenten zu sichern. Nichtregierungsorganisationen müssen die medizinischen Bemühungen unterstützen, um die Kontinuität der HIV-Therapie zu gewährleisten.

COVID-19-Datenerhebung und Ressourcen
Für die experimentellen Medikamente, die zur Behandlung von COVID-19 in verschiedenen Teilen der Welt erprobt werden, wurde eine Website zu den Wechselwirkungen von COVID-19 entwickelt. Die EACS und BHIVA unterstützen diese sehr nützliche Website finanziell.

Wir möchten drei weitere Quellen für die Meldung von COVID-19-Fällen hervorheben:

  • Die Stiftung NEAT Infectious Diseases hat ein "Daten-Dashboard" entwickelt, um die COVID-19-Fallzahlen, die Krankenhauseinweisungen und die Mortalität von Menschen mit HIV und/oder Hepatitis auf europäischer und Länderebene zu überwachen. Die Daten werden über diese Website für die Öffentlichkeit zugänglich sein.
  • Die Lean European Open Survey on SARS-CoV-2 Infected Patients (LEOSS), die von der Deutschen Gesellschaft für Infektionskrankheiten (DGI) und der Emerging Infections Task Force (EITaF) des ESCMID ins Leben gerufen wurde, ist ein offenes Register, das auf anonymen Fragebögen basiert, und sie sind an einer Zusammenarbeit mit anderen Registern interessiert.
  • Die EASL unterstützt ein Register, das unter folgendem Link zu finden ist.

Die Verbreitung des Coronavirus entwickelt sich rasch. Die europäische Fachgesellschaft EACS, BHIVA, DAIG, GESIDA und die Polnische AIDS Fachgesellschaft werden weiterhin Aktualisierungen der spezifischen Leitlinien für Menschen mit HIV veröffentlichen. Wir wünschen Ihnen allen alles Gute, bleiben Sie gesund.

 

David Haerry / Juni 2020

 

Quellen (für die Schweiz angepasst)
1. Blanco JL, Ambrosioni J, Garcia F, Martínez E, Soriano A, Mallolas J, Miro JM; COVID-19 in HIV Investigators. COVID-19 in patients with HIV: clinical case series. Lancet HIV. 2020 Apr 15. pii: S2352-3018(20)30111-9.

2. Härter G, Spinner CD, Roider J, Bickel M, Krznaric I, Grunwald S, Schabaz F, Gillor D, Postel N, Mueller MC, Müller M, Römer K, Schewe K, Hoffmann C. COVID-19 in people living with human immunodeficiency virus: a case series of 33 patients. Infection. 2020 May 11. doi: 10.1007/s15010-020-01438-z. [Epub ahead of print]

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8. Zeng L, et al. Neonatal Early-Onset Infection With SARS-CoV-2 in 33 Neonates Born to Mothers With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Pediatr 2020; DOI: 10.1001/jamapediatrics.2020.0878.

9. Alzamora MC, Paredes T, Caceres D, Webb CM, Valdez LM, La Rosa M. Severe COVID-19 during Pregnancy and Possible Vertical Transmission. Am J Perinatol. 2020 Apr 18. doi: 10.1055/s-0040-1710050. [Epub ahead of print]

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