Thérapie – 30 août 2021

11e Conférence Internationale AIDS Society sur la science du VIH, IAS 2021

À l'origine, Berlin avait été choisie comme lieu de réunion. Pour des raisons bien connues, la conférence s'est tenue exclusivement de manière virtuelle du 18 au 21 juillet. Normalement, environ 5 000 délégués participent à cette conférence. Elle a lieu tous les deux ans et alternance avec le plus grand congrès mondial sur le SIDA. La conférence s'est concentrée sur les thérapies à long terme, le Covid-19, la PrEP et les avancées dans la recherche de vaccins et de remèdes. À partir de la mi-septembre, le contenu sera librement accessible sur ias2021.org.

 

Recherche sur les vaccins

Une session plénière a été consacrée aux vaccins contre le VIH et à l'immunothérapie1. La professeure Lynn Morris a déclaré que si la recherche d'un vaccin contre le VIH avait reçu autant de fonds que COVID-19 au cours des 18 derniers mois, cela aurait permis de réaliser beaucoup plus d'essais chevauchant différentes approches. Ce financement aurait encouragé l'industrie à se montrer plus active et à utiliser sa capacité à mener des essais à grande échelle ainsi que de produire des substances efficaces en grandes quantités. Actuellement, l'utilisation de huit vaccins COVID est approuvée et des essais d'efficacité sont en cours pour 32 autres ! En revanche, il n'y a eu que sept essais d'efficacité pour un vaccin contre le VIH, dont un seul a fourni un signal d'efficacité même faible. Toutefois, Mme Morris a également souligné qu'il est beaucoup plus difficile de produire un vaccin contre le VIH que contre le SRAS-CoV-2, et les nombreuses déceptions du passé ne seront pas les dernières, voir aussi l'échec de l'essai HVTN702 (Uhambo). Même si les essais vaccinaux en cours donnent des résultats plutôt négatifs, il existe un grand nombre d'études précliniques sur d'autres concepts, notamment sur les anticorps neutralisants à large spectre (bNAbs).

Bien que ces anticorps particulièrement efficaces n'aient jusqu'à présent été testés chez l'homme qu'en tant qu'immunothérapie passive (c'est-à-dire injectés dans l'organisme comme un médicament), la technologie utilisée pour fabriquer les vaccins ARN-COVID de Moderna et de Pfizer pourrait théoriquement faire la même chose qu'eux, à savoir inciter les cellules de l'organisme à produire des protéines virales, contre lesquelles les cellules B du système immunitaire forment ensuite des anticorps contre le VIH. En fait, Moderna avait à l'origine l'intention d'utiliser sa technologie contre le VIH et a annoncé des résultats prometteurs d'une étude sur un vaccin à ARN VIH chez le singe lors de la CROI de cette année.

 

Un vaccin contre le VIH pourrait-il même fonctionner ?

Pour de nombreuses raisons, le VIH représente un défi bien plus grand pour un vaccin qu'un virus plus typique comme le SRAS-CoV-2. Alors que la réponse immunitaire naturelle au SRAS-CoV-2 éliminera à plus ou moins brève le virus de l'organisme de la plupart des gens, ce n'est pas le cas du VIH. Il n'existe pas de réponse immunitaire naturellement efficace contre le VIH, de sorte qu'un vaccin doit être "meilleur que la nature" pour fonctionner. En tant que rétrovirus, le VIH n'est pas éliminé, mais il disparaît en s'intégrant dans l'ADN nucléaire de nos propres cellules, où il est invisible pour le système immunitaire. En outre, le VIH est beaucoup plus variable et mutable que le SRAS-CoV-2, et développe beaucoup plus facilement une résistance aux médicaments ou même aux anticorps.

Un petit nombre de personnes développent ce que l'on appelle des anticorps neutralisants larges (bNAbs), qui pourraient protéger contre l'infection virale s'ils apparaissaient immédiatement en réponse à l'exposition au VIH. Mais cela ne se produit pas, et personne ne sait comment accélérer leur formation.

Dans le cas du COVID, en revanche, le système immunitaire réagit violemment à un composant du SRAS-CoV-2, sa protéine spike. Mais aucun composant du VIH ne suscite à lui seul une réponse immunitaire aussi forte ou aussi large. Toute combinaison de vaccins ou d'anticorps devrait cibler plusieurs sites différents sur l'enveloppe virale du VIH.

Selon Morris, c'est ce dernier facteur qui pourrait avoir fait échouer le vaccin Uhambo. Le vaccin RV144 de 2009 - dont la faible efficacité reste la seule preuve qu'un vaccin contre le VIH peut fonctionner chez l'homme - a été administré à des volontaires en Thaïlande dont le VIH présentait moins de variations génétiques que les virus très différents qui ont évolué pendant la vaste épidémie en Afrique australe.

Par conséquent, dans l'étude d'Uhambo, la réponse anticorps à un composant crucial de l'enveloppe du VIH - la boucle V2 - était plus faible. Les participants à l'étude RV144 étaient également moins exposés au risque de VIH que les participants à l'étude Uhambo. Si un vaccin peut réduire le risque d'infection dans le cas d'un risque unique, le risque d'infection devient incomparablement plus élevé dans le cas de risques fréquents.

Deux essais d'efficacité de phase III sont actuellement en cours, le HVTN 705 (Imbokodo) chez les femmes africaines et le HVTN 706 (Mosaico) chez les hommes gays et bisexuels et les femmes transgenres. Ces études visent à stimuler la réponse immunitaire en incluant des antigènes provenant de nombreux sous-types viraux différents (d'où le nom de Mosaico). Les résultats sont attendus dans les deux prochaines années.

Espérons que ces vaccins seront efficaces. S'ils échouent, dit Morris, ils seront probablement les derniers à susciter des anticorps non neutralisants. Ces anticorps moins spécifiques n'interfèrent pas directement avec la réplication virale. Mais comme ils se répliquent très rapidement, ils signalent aux deux autres branches du système immunitaire - la branche innée et la branche cellulaire - de mobiliser les cellules tueuses naturelles et les cellules suppressives T (CD8), qui sécrètent des substances chimiques combattant les virus et tuent les cellules infectées.

D'autres approches pour le développement de vaccins sont encore à l'essai - par exemple, par le biais de ce que l'on appelle la "rétro-ingénierie", une réponse immunitaire efficace, ou encore par l'immunisation passive. Nous disposons donc d'une série d'études encourageantes sur les candidats combinés bNAb en cours: il y a actuellement onze études sur l'homme. La plupart sont en phase I (sécurité et immunogénicité), deux ont déjà atteint la phase II (dosage et efficacité préliminaire). Il faut s'attendre à ce qu'Imbokodo et/ou Mosaico ne s'avèrent pas très efficaces. Nous sommes donc encore loin d'un vaccin efficace. Mais les premières études sur ce qui pourrait être une nouvelle génération de vaccins contre le VIH commencent maintenant chez l'homme.

 

Guérison

Un traitement très précoce du VIH est important : les personnes qui reçoivent un traitement immédiatement, avant que le système immunitaire ne soit affaibli, ont un réservoir de virus HI plus petit. Cela pourrait améliorer les perspectives d'un traitement fonctionnel. Cette hypothèse, qui n'est pas inattendue, est confirmée par plusieurs études présentées à l'IAS 2021.

Après l'infection initiale, le VIH forme un réservoir permanent de virus inactif dans les cellules T au repos et à longue durée de vie. Bien que la thérapie inhibe la réplication virale, elle ne peut pas supprimer ces plans de construction viraux latents. Par conséquent, si le traitement est interrompu, de nouveaux virus sont immédiatement produits - c'est pourquoi le VIH est si difficile à guérir.

La grande étude START de 2015 a clairement montré que les personnes qui commencent un traitement antirétroviral avec plus de 500 cellules CD4 survivent mieux et en meilleure santé que celles qui attendent que les CD4 descendent en dessous de 350.

Dans une sous-étude START2, les chercheurs ont comparé la taille du réservoir viral chez les personnes dont le nombre de CD4 était compris entre 500 et 599, entre 600 et 799 ou supérieur à 800 au début du traitement. La majorité des participants à l'étude étaient des femmes, la plupart étaient noirs et avaient en moyenne environ 40 ans.

Après trois ans de thérapie, les spécimens ont été examinés dans le cadre d'une procédure spéciale. Les chercheurs ont constaté que l'ADN total du VIH était plus faible chez les personnes qui avaient commencé le traitement avec un taux de CD4 supérieur à 800 que chez celles qui l'avaient commencé avec un taux de 600-799 ou 500-599 cellules/mm3 (16, 30 et 68 copies par million de cellules, respectivement).

Les chercheurs ont également constaté que les personnes âgées et les femmes présentaient des niveaux d'ADN VIH total plus faibles que les personnes plus jeunes et les hommes. Les chercheurs concluent, que les personnes séropositives qui ont un taux de lymphocytes T CD4 ≥800 cellules/mm3 avant de commencer un traitement antirétroviral ont une meilleure capacité à éliminer les cellules infectées de façon latente et pourraient donc potentiellement bénéficier d'une étude de guérison.

Brian Moldt, de Gilead, a présenté une autre étude3, qui portait sur la taille et la diversité du réservoir viral et sur la sensibilité du VIH aux anticorps à large neutralisation (bNAbs). Là encore, les participants à l'étude ont été recrutés après avoir commencé le traitement à différents stades de l'infection.

Dans cette étude, les participants ont été répartis en quatre groupes. Stade I ou II de Fiebig (lorsque l'ARN du VIH et l'antigène p24 peuvent être détectés), stade III ou IV de Fiebig (lorsque les anticorps du VIH peuvent être détectés pour la première fois), infection aiguë tardive (trois mois ou moins) et infection chronique (plus de six mois). Il y avait environ 16 participants dans chaque groupe, plus de 90 % étaient des hommes, ils étaient sous traitement depuis trois à cinq ans et avaient des taux de CD4 élevés, de 700 à 900.

Les participants ont subi une procédure spéciale au cours de laquelle du sang a été prélevé, les globules blancs enlevés et le reste du sang restitué à l'organisme. Les lymphocytes T et d'autres cellules immunitaires ont été examinés, et la sensibilité au bNAb Elipovimab de Gilead a été déterminée par le génotypage du gène de l'enveloppe du VIH.

Les chercheurs ont constaté que si l'ADN total était différent dans les groupes Fiebig I-II et Fiebig III-IV, il était inférieur à celui des groupes présentant une infection aiguë tardive ou chronique. La cohorte présentant une infection aiguë tardive avait une valeur inférieure à celle de la cohorte présentant une infection chronique. En outre, la diversité virale était plus faible chez les personnes ayant commencé un traitement pendant une infection aiguë que chez les personnes ayant une infection chronique. Les personnes ayant commencé un traitement antirétroviral plus tôt étaient aussi généralement plus sensibles à l'elipovimab. Les chercheurs notent que les patients qui commencent le traitement pendant la phase Fiebig I-IV constitueraient un groupe cible optimal pour les essais de guérison de type "proof-of-concept" en raison de réservoirs de VIH plus petits et moins diversifiés, concluent les chercheurs.

D'autres études ont été présentées dans le cadre de la recherche sur les traitements. Globalement, cela montre que la recherche dans ce domaine est bien engagée et qu'elle produit constamment de nouvelles découvertes. Le fait que l'industrie participe également est un autre signe positif - cela nous montre qu'elle croit en une percée dans ce domaine et investit en conséquence.

 

Thérapie

Lenacapavir : un médicament qui ouvre de nouveaux horizons - deux fois par an et sans problème

Le lénacapavir injectable est testé comme nouveau médicament pour le traitement du VIH. D'une part, il est destiné à aider les personnes séropositives qui n'ont plus d'autres options de traitement en raison de la multirésistance aux médicaments (MDR). Les données de deux études, l'étude CAPELLA et l'étude CALIBRATE, ont été présentées à la Conférence IAS 2021. L'essai CAPELLA examine le lénacapavir pour le traitement du VIH-MDR. Dans cette étude, plus de 80 % des participants qui ont reçu un traitement combiné avec le lénacapavir ont atteint une charge virale indétectable après 26 semaines. L'étude CALIBRATE est menée pour évaluer le lénacapavir aussi comme médicament de première intention. Les résultats de cette petite étude indiquent que le lénacapavir peut être administré deux fois par an dans le cadre d'un traitement combiné chez les patients qui commencent un traitement contre le VIH.

Biktarvy : Quatre ans plus tard

Gilead a présenté une analyse des données sur quatre ans pour Biktarvy (B/F/TAF) à la IAS 2021. Selon ces données, le Biktarvy a montré une grande efficacité et une suppression virale soutenue sur une période prolongée chez les patients atteints du VIH.

Inhibiteurs de fusion pour le traitement du VIH

La société chinoise "Frontier Biotechnologies" a présenté les résultats de leur étude clinique TALENT sur Aikening (Albuvirtide), un inhibiteur de fusion du VIH à action prolongée, lors de la IAS 2021. Cette étude a montré qu'une thérapie avec 2 médicaments, comprenant Aikening injectable comme médicament principal (une fois par semaine) au lieu de deux INNTI, peut assurer une suppression virale rapide et durable et qu'un régime de 48 semaines est aussi compétitif que la trithérapie standard. Le médicament a présenté une barrière de résistance élevée, aucune réaction au site d'injection et une sécurité générale élevée.

Un nouveau traitement par anticorps anti-VIH testé sur les singes

Une nouvelle bithérapie utilisant des médicaments dont les anticorps sont dirigés non pas contre le VIH mais contre les protéines-hôte qui contribuent à maintenir l'infection par le VIH dans l'organisme a permis de réduire la charge virale chez les singes infectés de manière chronique par l'analogue hautement pathogène du VIH chez le singe. La première série d'essais sur les animaux a donné des résultats prometteurs, indiquant qu'une future nouvelle thérapie par anticorps pourrait être capable de contrôler le VIH sans traitement antirétroviral.

Pourquoi les gens interrompent-ils leur traitement contre le VIH et qu'est-ce qui peut les faire revenir ?

Des scientifiques américains se sont penchés sur la question de l’observance et de l'arrêt du traitement et ont présenté les résultats de l'étude lors de la IAS 2021. Dans leur enquête, ils ont découvert quel modèle de traitement du VIH est préféré par les personnes qui n'utilisent pas actuellement le TARV. Selon l'étude, "une grande convenance, la facilité d'accès, le respect de la vie privée et la qualité des soins" peuvent ramener les gens vers le traitement du VIH.

Nouveau régime de traitement de la tuberculose hautement résistante

Une nouvelle étude menée par TB Alliance a montré qu'un schéma BPaL (composé de bédaquiline, de prétomanid et de linézolide) pour le traitement de la tuberculose hautement résistante reste efficace même lorsque la dose de linézolide est réduite. Les expert·e·s ont également noté une diminution des effets secondaires associés au linezolid.

Traitement de la méningite cryptococcique chez les personnes qui vivent avec le VIH

Une étude sur la méningite cryptococcique liée au VIH en Afrique subsaharienne a montré qu'une dose unique élevée d'amphotéricine B liposomale était aussi efficace que le traitement standard. L'étude a également montré que le médicament provoquait beaucoup moins d'effets secondaires que le schéma thérapeutique standard.

 

PrEP

Un anneau vaginal avec de la dapivirine comme PrEP pour les femmes

Les résultats provisoires d'une étude de prévention du VIH ont montré une forte observance de l'anneau vaginal à la dapivirine et de la PrEP orale chez les adolescentes et les jeunes femmes en Afrique. L'étude a évalué la sécurité, l’observance et l'acceptabilité des deux produits. Lors de la conférence, les chercheurs ont également annoncé les résultats d'une autre étude DELIVER qui a évalué la sécurité de l'anneau vaginal de dapivirine et du ténofovir/FTC oral chez les femmes enceintes. L'étude a montré que les deux méthodes de prévention sont sûres.

Le cabotégravir comme PrEP chez les femmes

Dans l'étude HPTN084, les chercheurs ont évalué la sécurité et l'efficacité d'injections de cabotégravir4,5 tous les deux mois par rapport à une PrEP orale quotidienne avec fumarate de ténofovir disoproxil et emtricitabine (TDF/FTC ; Truvada ou analogiques). Les études ont porté sur environ 3 000 femmes cis âgées de 18 à 45 ans et originaires de sept pays d'Afrique subsaharienne. Les résultats de l'étude ont montré que les injections de cabotégravir étaient beaucoup plus efficaces que les médicaments oraux comme PrEP chez les femmes, à 92%. L'étude parallèle HPTN083 a révélé que les injections de cabotégravir étaient 66 % plus efficaces que les comprimés quotidiens de TDF/FTC chez les hommes homosexuels, bisexuels et les femmes transgenres.

 

David Haerry & Alex Schneider / Août 2021

 


1 HIV vaccines and immunotherapy: Quo vadis?, https://theprogramme.ias2021.org/Programme/Session/69

2 Hudson F et al. Lower HIV reservoir size in individuals who maintain higher CD4+ T cells counts prior to antiretroviral therapy initiation: the Strategic Timing of Antiretroviral Treatment (START) HIV reservoir study 11th IAS Conference on HIV Science, abstract PEBLB13, 2021.

3 Moldt B et al. Evaluation of HIV-1 reservoir size and broadly neutralizing antibody (bNAb) susceptibility in individuals who initiated ART during acute and chronic infection 11th IAS Conference on HIV Science, abstract OAA0405, 2021.

4 Marzinke M et al. Long-acting injectable PrEP in women: laboratory analysis of HIV infections in HPTN 084, 11th IAS Conference on HIV Science, abstract PECLB25, 2021

5 Moore M et al. Estimated long-acting PrEP effectiveness in the HPTN 084 cohort using a model-based HIV incidence in the absence of PrEP. 11th IAS Conference on HIV Science, abstract OAC0105, 2021