Thérapie – 14 août 2020

SIDA 2020: la recherche, mais surtout la PrEP

En termes de thérapie du VIH, il n'y a pas eu de grandes nouvelles au congrès virtuel SIDA 2020. Au sujet de la prévention, cependant, cela a été très fructueux, en particulier la prophylaxie préexposition PrEP. On écarquille les yeux: La prévention est devenue sexy depuis que la PrEP a été retirée du linge sale - tant chez les utilisateurs que dans la recherche.

Thérapie
La dernière fois, nous avons rapporté sur le développement d'Islatravir lors de la CROI 2020 virtuelle. L'Islatravir appartient à une nouvelle classe de substances, les inhibiteurs nucléosidiques de translocation de la transcriptase inverse (INTTI). Lors de SIDA 2020, les résultats de l'étude de phase 2b de 48 semaines ont été présentés - cette fois-ci principalement des données sur la sécurité. Nous savons, grâce à des études antérieures, que l'Islatravir est plus de dix fois plus efficace que d'autres médicaments antirétroviraux approuvés, qu'il est actif contre les mutations de résistance du VIH et qu'il a une très longue demi-vie dans l'organisme. Des recherches en cours portent sur l'Islatravir pour la thérapie et l'utilisation dans la PrEP. Pour la thérapie, l'Islatravir est destiné à être utilisé en combinaison deux-en-un avec la doravirine, un analogue non nucléosidique.
Il y a un an, les données d'efficacité ont montré que la double combinaison à la dose optimale (0,75 mg) supprimait la charge virale au moins aussi bien que la triple combinaison, 90% présentant une charge virale indétectable après 48 semaines contre 84%.

Chloe Orkin, de Londres, a maintenant présenté les données des participants à l'étude1 qui ont interrompu le traitement par l'Islatravir en raison d'un échec virologique défini par le protocole (anglais: protoocol-defined virological failure PDVF). Une petite proportion de personnes qui commencent une thérapie antirétrovirale ont encore une faible charge virale, surtout si elles commencent avec une charge virale élevée. Le PDVF était présent chez un total de six participants à l'étude provenant de différents bras, mais la charge virale mesurée était inférieure à 80 copies/ml chez chacun d'eux. Pour que les mesures de résistance soient possibles, des valeurs d'au moins 400 exemplaires sont nécessaires. Les six patients ont donc changé de thérapie, et trois d'entre eux ont continué à avoir une faible charge virale détectable pendant près d'un an. Cela correspond aux observations des études précédentes.

Dans une deuxième présentation, Edwin DeJesus a montré les données de sécurité sur 48 semaines2. Dans tous les groupes de l'étude, les événements indésirables ont été signalés plus fréquemment au cours des 24 premières semaines de traitement qu'au cours de la deuxième période de 24 semaines. Les effets indésirables observés étaient généralement légers; aucune étude n'a été interrompue pour cette raison. Les effets sur le poids corporel sont une préoccupation croissante chez les personnes sous thérapie antirétrovirale. 38% des participants du groupe combiné Islatravir et 23% du groupe Delstrigo ont montré une prise de poids d'au moins 5%. Cela s'est produit principalement au cours des 24 premières semaines et pourrait indiquer un effet de "retour à la santé", a déclaré M. DeJesus. Cependant, il n'est pas possible d’en tirer des conclusions dans cette courte période d'observation.

Plusieurs autres études importantes ont été menées sur la prise de poids chez les personnes sous thérapie antirétrovirale. Un groupe de recherche aux États-Unis3 a rapporté que les personnes séropositives prenaient du poids trois fois plus vite que les personnes séronégatives du même âge, quel que soit leur poids de départ. D'autres données confirment le lien entre la prise de poids et le dolutegravir, ainsi qu'une étude qui a montré un lien avec la nouvelle substance ténofovir alafénamide (TAF)4. Les personnes qui sont passées de l'ancienne version du ténofovir au TAF ont pris du poids rapidement, quels que soient les autres médicaments anti-VIH qu'elles prenaient.

PrEP
Parmi la quantité de présentations et d'affiches intéressantes, il est difficile de trouver les plus importantes. Deux groupes de recherche se sont occupés de la PrEP sur demande. À San Francisco, les usagers d'une clinique de santé sexuelle ont été informés de cette forme de délivrance. Un quart des clients sont passés d'une thérapie de longue durée à une utilisation à la demande. Les taux d'infection et la nécessité d'une prophylaxie post-exposition PEP sont restés faibles5.
Le groupe français, d'autre part, rapporte que le schéma de dosage dans les besoins de la PrEP est souvent mal compris6. Les chercheurs plaident pour une communication améliorée et plus facile. Ils recommandent en particulier d'aligner la communication pour la PrEP à la demande et la PrEP longue durée:

  • Au début de la PrEP, un total de deux comprimés doit être pris entre 2 et 24 heures avant le rapport sexuel.
  • Ensuite, il faut prendre un comprimé par jour tant que les gens ont des relations sexuelles.
  • Après le dernier rapport sexuel, vous devez prendre une pilule pendant deux jours.

Cela est très évident et pourrait effectivement faciliter la communication.

Une étude américaine fait état d'au moins 28’000 femmes qui ont commencé une PrEP7. La plupart des utilisatrices vivent dans le nord-est des États-Unis, tandis que la demande la plus forte se situerait dans le sud.

Au Kenya et en Ouganda, l'étude SEARCH est en cours depuis 2013 et offre aux participants des soins de santé intensifiés, notamment le dépistage universel du VIH, la thérapie antirétrovirale pour les personnes séropositives et la prise en charge d'autres affections comme le diabète et l'hypertension. La PrEP a été intégrée à cette étude depuis 2016, ce qui a permis de réduire de 74 % les nouvelles infections par le VIH dans les groupes à risque8. C'est le meilleur résultat d'un programme PrEP en Afrique subsaharienne à ce jour.

Plusieurs études ont examiné les effets du COVID-19 sur la PrEP, le comportement sexuel et les performances dans ce domaine. Les mesures du lockdown ont conduit à une réduction des contacts sexuels, du nombre de partenaires et de l'utilisation de la PrEP aux États-Unis et en Australie. Seules quelques personnes n'ont pas pu obtenir la PrEP, mais on craint que les nouvelles infections n'augmentent si les programmes de PrEP ne sont pas complètement rouverts à temps. Dans une étude australienne, de nombreuses personnes ont interrompu la PrEP, mais 86% l'ont fait à cause du coronavirus, et seulement 17% à cause de problèmes d'approvisionnement9. Une enquête menée aux États-Unis fait état de résultats similaires10. Là encore, l'activité sexuelle et l'utilisation des applications de rencontre ont diminué. Un tiers des utilisateurs ont arrêté la PrEP, 89% d'entre eux parce qu'ils n'avaient plus de risques sexuels. Onze personnes n'avaient plus accès à une PrEP, mais la raison en était très américaine: elles ont perdu leur emploi, et donc leur assurance maladie. Les prestataires de services font état de difficultés d'accès aux laboratoires qui donnent la priorité aux tests de détection COVID-19. Près des trois quarts ont dû reporter les tests et la surveillance des IST, et 15% se sont tout simplement passés des tests de détection et ont continué à prescrire quand même.

La PrEP du futur?
Dans le dernier bulletin d'information, il y avait juste assez pour un court message. La PrEP administrée sous forme d'injection en dépôt est supérieure à l'administration orale actuelle, de sorte que l'étude a dû être interrompue prématurément11. Il y a deux mois, on ne savait pas encore très bien à quel point, car toutes les données n'étaient pas encore disponibles. L'étude HPTN083 a porté sur 4’566 hommes gays et bisexuels et femmes transgenres. L'étude parallèle HPTN084 avec 3'200 femmes est toujours en cours; nous attendons les résultats dans un an environ.
Le HPTN083 avait deux bras:

  • Les injections de cabotegravir et le placebo-Truvada par voie orale, et
  • Comprimés de Truvada et injections de placebo

Dans le bras Truvada, il y a eu 39 infections au VIH pendant la période d'étude; dans le bras Cabotegravir, il n'y en a eu que 13, soit un tiers seulement. Cela ne signifie pas qu'une PrEP avec Truvada est «mauvaise» ou «inefficace». La formulation injectée en dépôt est plus facile à utiliser, vous n'avez pas toujours à vous souvenir de prendre les comprimés. Cependant, l'analyse des 52 infections montre qu'elles n'étaient pas toutes dues à une mauvaise observance. Deux infections se sont produites lorsque les participants à l'étude ont pris les premiers comprimés et que la protection n'était pas encore établie. Cinq autres personnes ont été infectées dans l'intervalle en passant des pilules aux seringues ou en passant du Cabotegravir injecté au Truvada. Au total, cinq infections se sont produites pendant la prise de Cabotegravir injecté - pourquoi, c'est encore écrit dans les étoiles. Dans le bras Truvada également, les infections ne sont pas si faciles à expliquer. Avec dix hommes, la question est claire: trois ont été infectés avant le début effectif de l'opération, et sept autres après une longue pause ou parce qu'ils n'ont plus donner de nouvelles. 30 personnes ont été infectées - et toutes ont déclaré avoir une bonne adhérence. Les données de laboratoire des personnes concernées n'ont pas encore toutes été évaluées.

Effets secondaires
On pouvait presque s'attendre à ce que l'effet secondaire le plus courant soit des réactions au point d'injection. Celles-ci ont touché 4 des 5 personnes qui se sont injectées le Cabotegravir, mais seulement 30% de celles qui se sont injectées le placebo. Avec le temps, cependant, ces réactions ont été réduites à 20 à 30% des personnes s'injectant le Cabotegravir et à presque zéro pour le placebo. Seuls 2,2% des participants ont interrompu l'étude pour cette raison.
Des effets sur la fonction rénale ont été observés chez 72% des personnes du bras Truvada - cet effet secondaire est connu. Il est intéressant de noter que 68,5% des personnes du bras Cabotegravir sont également touchées. Dans la pratique, cela ne fait aucune différence. Les effets sur le poids des deux substances sont comparables à long terme. L'incidence annuelle de la gonorrhée et de la chlamydia était de 27%, celle de la syphilis de 16%. C'est moins que dans d'autres études, mais cela montre que les PrEPsters ont souvent des relations sexuelles sans préservatif.

Importance à long terme
Au début, nous avons demandé si la PrEP injectée est la PrEP du futur. Pour certains, cela peut être affirmé, pour d'autres non. La PrEP injectée n'est pas si facile à utiliser:

  • Pour des raisons de sécurité, la formulation du dépôt devra être initiée avec des pilules, car il faut s'assurer que les utilisateurs tolèrent bien la substance. Ce n'est qu'alors que l'on peut passer à la seringue.
  • La formulation du dépôt reste détectable dans le corps jusqu'à un an. Cela signifie que l'on ne peut pas simplement arrêter de la prendre soudainement, mais que l'on doit passer à un dosage oral pendant un an pour l’interrompre, car sinon une résistance pourrait se développer en cas de possible infection par le VIH.

Il découle de ces limitations que la formulation du dépôt ne convient qu'à une utilisation à long terme, mais pas à une utilisation à court terme et flexible. On ne peut donc pas se procurer rapidement une seringue avant les vacances et faire ensuite la fête. Toutefois, la nouvelle formulation pourrait être bénéfique pour les femmes, et en particulier pour les groupes très vulnérables comme les travailleuses du sexe. La substance Truvada doit être administrée aux femmes pendant une semaine, jusqu'à ce qu'une concentration protectrice se forme dans le vagin. Les hommes sexuellement très actifs pourraient également être intéressés par une telle molécule.

Autres substances en cours de développement
La combinaison d'emtricitabine et de ténofovir alafénamide, abrégé F/TAF, est actuellement en cours de développement pour succéder à Truvada. Comme Truvada, le F/TAF doit être pris quotidiennement. Ici, nous savons déjà que l'efficacité est au moins équivalente à celle de Truvada. Nous savons également depuis un an que la nouvelle substance renforce plus rapidement l'effet protecteur chez les hommes, à savoir en deux heures. Il reste également plus longtemps dans le corps, à savoir 16 jours. En principe, la nouvelle formulation pourrait être intéressante pour une PrEP à la demande.
Le succès de la nouvelle formulation dans la pratique sera une question de prix. Les F/TAF fonctionneront ils mieux pour les femmes? Malheureusement, nous ne le savons pas encore, et il reste également à voir si le profil des effets secondaires sera meilleur qu'avec Truvada.

L'entreprise MSD a également quelque chose sur le feu: un implant avec la nouvelle substance Islatravir. Il serait inséré une fois par an et n'est pas visible de l'extérieur. Une étude appelée MK-8591-016 a commencé à recruter des participants l'automne dernier; pour l'instant, l'inclusion de personnes supplémentaires est suspendue en raison de la crise COVID-19.

 

David Haerry / Août 2020

 

1. Orkin C et al. Analysis of protocol defined virologic failure through week 48 from a phase 2 trial (P011) of islatravir and doravirine in treatment-naïve adults with HIV-1 infection. 23rd International AIDS Conference, abstract OAB0302, 2020

2. DeJesus E et al. Islatravir safety analysis through week 48 from a phase 2 trial in treatment naive adults with HIV-1 infection. 23rd International AIDS Conference, abstract OABO305, 2020

3. Silverberg M et al. Changes in body mass index over time in persons with and without HIV. 23rd International AIDS Conference, abstract 8747, 2020

4. Mallon P et al. Weight gain before and after switch from TDF to TAF. 23rd International AIDS Conference, abstract 3283, 2020

5. Broussard J et al. PrEP 2-1-1 education increases PrEP uptake and preserves effective PrEP coverage in a large nurse-led community-based sexual health clinic in San Francisco. 23rd International AIDS Conference, abstract OAC0503, 2020

6. Morel S et al. Overcoming the dichotomy of daily and event driven PrEP regimens for MSM: Lessons learned from community support programs in France. 23rd International AIDS Conference, abstract PED0759, 2020

7. Guest J et al. PrEP update in women in the US from 2012-2017. 23rd International AIDS Conference, abstract no 9302, 2020

8. Koss Catherine A et al. Lower than expected HIV incidence among men and women at elevated HIV risk in a population-based PrEP study in rural Kenya and Uganda: Interim results from the SEARCH study. 23rd International AIDS Conference, abstract no 875, 2020

9. Hammoud M et al. Impact of physical distancing due to COVID-19 on sexual behaviours and HIV pre-exposure prophylaxis (PrEP) use among Australian gay and bisexual men: Implications for trends in HIV. 23rd International AIDS Conference, abstract OACLB0103, 2020

10. Brawley S et al. Impact of Shelter In Place Orders on PrEP access, usage and HIV risk behaviours in the United States. 23rd International AIDS Conference, abstract OADLB0101, 2020

11. Landovitz RJ et al. HPTN083 interim results: Pre-exposure prophylaxis (PrEP) containing long-acting injectable cabotegravir (CAB-LA) is safe and highly effective for cisgender men and transgender women who have sex with men (MSM,TGW). 23rd International HIV Conference (AIDS 2020: Virtual), abstract OAXLB0101, 2020