Beschleunigt HIV das Altern?

Der Alterungsprozess bei Menschen die mit HIV mit oder ohne Therapie leben wird noch nicht gut verstanden. Das Immunsystem zeigt ähnliche Anomalien bei alternden Menschen wie bei Menschen mit unbehandeltem HIV; dazu gehören tiefere CD4-Zellen, eine reduzierte Aktivität der Thymusdrüse und kürzere Telomere . Oxidativer Stress, bei welchem ein Überschuss an freien Radikalen das Immunsystem beeinträchtigt und welcher zur Alterung beiträgt, scheint auch die Vermehrung der HI-Viren zu fördern. Dies könnte heissen, dass sich eine HIV-Infektion und der Alterungsprozess gegenseitig begünstigen. Andererseits zeigen neuere Erhebungen, dass viele HIV-Infizierte unter moderner Therapie eine praktisch normale Lebenserwartung haben können.

Der erfolgreiche Einsatz antiretroviraler Medikamente hat zur Folge dass sogenannte Aids-definierende Erkrankungen bei unterdrückter Viruslast und erhöhten CD4-Zellenwerten weniger häufig auftreten. Die verbesserte Lebenserwartung führt aber dazu, dass sowohl HIV-spezifische wie auch mit HIV nicht assoziierte Alterungskomplikationen häufiger beobachtet werden. Mehrere Studien beweisen: Je tiefer die Zahl der CD4, desto grösser die Wahrscheinlichkeit, dass ein Mensch mit HIV nicht-AIDS-definierende Komplikationen aufweist. Dieser Umstand ist die momentane Begründung für einen früheren Therapiestart.  

Ältere antiretrovirale Medikamente, welche in wirtschaftlich schwachen Ländern immer noch verbreitet eingesetzt werden, beschleunigen DNA-Mutationen der Mitochondrien. Dieser Prozess ist ein Hinweis auf eine beschleunigte Alterung. Die Autoren dieser Studie weisen auch darauf hin, dass durch AZT, d4T und ddI verursachte Mitochondrienschäden durch normale Zellmechanismen nicht repariert werden können. Die Autoren belegen Hinweise auf eine beschleunigte Alterung, die erhöhte Prävalenz der Gebrechlichkeit, Schwächung der unteren Gliedmassen und körperlicher Funktionsfähigkeit im Vergleich mit HIV-negativen Menschen gleichen Alters und eine Schwächung der Gliedermuskulatur.  

Es ist nicht klar, ob diese Konditionen Langzeitnebenwirkungen der eingesetzten Medikamente sind, oder aber die langfristige Konsequenz vergangener opportunistischer Infektionen. Die Tatsache, dass diese Probleme bei älteren Patienten über 50 auftreten, bei welchen AIDS diagnostiziert wurde und die zum Teil mehrere opportunistische Infektionen durchgemacht haben könnte auch den Umstand verdecken, dass viele Menschen mit einer bereits lange andauernden HIV-Infektion trotz erfolgreicher Therapie körperlich in schlechter Verfassung sind.   

Einige der Altersgebrechen die wir in Menschen mit HIV beobachten sind bedingt durch die Lebensweise oder stark assoziiert mit einer Immunschwäche. Dazu gehören Krebsarten sowie Herz-Kreislaufbeschwerden.  

Einige Wissenschaftler sind der Überzeugung, dass diese Alterserscheinungen die Folge lange andauernder mitochondrialer Toxizität sind. Diese Erklärung wird aber nicht von allen Wissenschaftlern als Hauptursache akzeptiert. Die Kritiker weisen auf die Vielzahl Faktoren hin, welche kumulierte Zell- und Gewebeschädigungen verursachen können.  

Italienische Forscher berichteten kürzlich, dass bei Menschen mit HIV Altersbeschwerden 10 bis 15 Jahre früher auftreten als normal . In der Studie wurden 2’850 Menschen mit HIV beobachtet, welche zwischen 2002 und 2009 an der Klinik in Modena behandelt wurden. Die Patienten waren im Durchschnitt 46-jährig, 37% waren Frauen und 75% wiesen eine Lipodystrophie auf. Die Studie analysierte die Häufigkeit kardiovaskulärer Erkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes, Knochenbrüchen und Nierenversagen. Die Forscher fordern aggressive Überprüfung, Diagnose und Behandlung innerhalb der Routinekontrollen bei HIV.  

Im gleichzeitig erschienen Editorial schreibt Jacqueline Capeau : „In jeder beobachteten Altersgruppe war die Wahrscheinlichkeit von Komorbiditäten gegenüber der Kontrollgruppe erhöht. Warum? Ist etwa der ganze Alterungsprozess bei diesen Patienten beschleunigt? Sind alle HIV-Patienten gleichermassen betroffen? Was kann man tun?“ Sie schreibt weiter, dass chronische Entzündungsprozesse und Immunaktivierung mit der HIV-Infektion einhergehen, was bedeutet, dass die Betroffenen mit grosser Wahrscheinlichkeit von altersbedingten Erkrankungen betroffen sind. Die Lipodystrophieprävalenz der untersuchten Patientengruppe ist sehr hoch. Dies deutet auf einen späten Therapiebeginn und möglicherweise auch den Einsatz von Medikamenten mit ungünstigem Nebenwirkungsprofil hin. Rauchen, schlechte Ernährung und Drogengebrauch könnten weiter zu den schlechten Resultaten beitragen. Capeau schlägt vor, Entzündungshemmer wie Aspirin und Statine vermehrt einzusetzen.  

Beobachten wir ähnliches in der Schweiz?
Eine Kurzumfrage bei den Ärzten der Schweizerischen HIV-Kohortenstudie zeigt: eher nein. Bei älteren, HIV-infizierten früheren Drogengebrauchern wird ähnliches beobachtet, bei anderen Patientengruppen eher nicht. Diesen geht es vielmehr je länger je besser. In diesem Zusammenhang interessiert uns die Obel Studie aus Dänemark . Sie zeigt eindrücklich, dass ein erhöhtes Todesfallrisiko bei Menschen mit HIV Risikofaktoren zugeordnet werden kann, die bereits beim Therapiestart bekannt sind (bestehende AIDS-definierende Erkrankungen, Komorbiditäten, problematischer Alkohol- und Drogengebrauch). Patienten ohne Risikofaktoren haben bei erfolgreicher Therapie eine praktisch identische Lebenserwartung wie die Normalbevölkerung. Dies ist mit einem generellen ausgeprägten vorzeitigen Altern bei allen HIV-Infizierten kaum vereinbar. Optimismus ist also angebracht.   

Dass die Diskussion der vorzeitigen Altersbeschwerden bei HIV derart heftig geführt wird, mag damit zusammenhängen, dass wir, wie bereits erwähnt, noch einiges nicht richtig verstehen und einordnen können, und dass andererseits von Seiten der Pharmaindustrie Druck gemacht wird. Angesichts der Altersstruktur in Industrieländern sind anti-ageing Produkte ein riesiger und äusserst lukrativer Markt.  

Der Autor dankt Prof. Hj.  Furrer vom Inselspital Bern für die Durchsicht des Manuskripts.

Gebrechlichkeit 
Mit diesem Wort assoziieren wir Schwäche, Verletzlichkeit und Behinderungen aller Art, aber auch fortgeschrittenes Alter. Damit Gebrechlichkeit als unabhängiges Syndrom diagnostiziert werden kann, müssen drei der folgenden Kriterien erfüllt sein:  

Studien bei älteren Menschen mit HIV zeigen, dass tiefere CD4-Zahlen mit Gebrechlichkeit assoziiert sind. Diese kann aber nicht in Zusammenhang mit dem Einsatz bestimmter Medikamente gebracht werden. Ein Vergleich von Männern ohne HIV aus derselben ethnischen Gruppe und gleichen Alters mit HIV-positiven Männern zeigte, dass letztere häufiger gebrechlich sind. Je länger die Dauer der HIV-Infektion, desto höher ist die Prävalenz – so ist die durchschnittliche Gebrechlichkeit von 55-jährigen Männern mit HIV seit mehr als vier Jahren mit dem von 65-jährigen nichtinfizierten Männern vergleichbar.

Die Telomere sind die aus repetitiver DNA und assoziierten Proteinen bestehenden Enden der Chromosomen. Telomere sind für die Stabilität von Chromosomen wesentliche Strukturelemente der DNA. Telomere werden mit biologischen Vorgängen in Verbindung gebracht, die mit der Alterung von Zellen (Zellseneszenz), aber auch deren Immortalisierung (und damit auch Entstehung von Krebs) zusammenhängen.  

Payne BAI et al. Mitochondrial aging is accelerated by anti-retroviral therapy through the clonal expansion of mtDNA mutations. Nature Genetics, advance online publication, 26 June 2011  
Guaraldi G et al. Premature age-related comorbidities among HIV-infected persons compared with the general population. Clin Infect Dis, online edition, doi: 10.1093/cid/cir627, 2011  
Capeau J. Premature aging and premature age-related comorbidities in HIV-infected patients: facts and hypotheses. Clin Infect Dis, online edition, doi: 10.1093/cid/cir628, 2011  
Obel N, Omland LH, Kronborg G, Larsen CS, Pedersen C, et al. (2011) Impact of Non-HIV and HIV Risk Factors on Survival in HIV-Infected Patients on HAART: A Population-Based Nationwide Cohort Study. PLoS ONE 6(7): e22698. doi:10.1371/journal.pone.0022698